中華人民共和國(guó)北京市第一中級(jí)人民法院
????行 政 判 決 書(shū)
????（2004）一中行初字第884號(hào)
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???? 原告輝瑞愛(ài)爾蘭藥品公司（PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS），住所地愛(ài)爾蘭都柏林縣丹萊里市波特里路（POTTERY ROAD，DUN LAOGHAIRE，CO.DUBLIN）。
???? 法定代表人特倫斯?拉姆（CIARAN KEANEY），管理委員會(huì)成員。
???? 委托代理人邰紅，中國(guó)專(zhuān)利代理（香港）有限公司專(zhuān)利代理人。
???? 委托代理人姜建成，北京北翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司專(zhuān)利代理人。
???? 被告中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)，住所地北京市海淀區(qū)北四環(huán)西路9號(hào)銀谷大廈10～12層。
???? 法定代表人廖濤，副主任。
???? 委托代理人金澤儉，該委員會(huì)審查員。
???? 委托代理人馮小兵，該委員會(huì)審查員。
???? 第三人潘華平，男，漢族，1962年7月24日出生，住北京市西城區(qū)六鋪炕二區(qū)5號(hào)樓。
???? 委托代理人王明霞，北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司專(zhuān)利代理人。
???? 第三人天津市聯(lián)想藥業(yè)有限公司，住所地天津市河?xùn)|區(qū)新開(kāi)路華云大廈1505。
???? 法定代表人肖群，董事長(zhǎng)。
???? 委托代理人王為，北京華科聯(lián)合專(zhuān)利事務(wù)所專(zhuān)利代理人。
???? 第三人通化鴻淘茂藥業(yè)有限公司，住所地吉林省通化市石棚子水泉路15號(hào)。
???? 法定代表人王玉珍，董事長(zhǎng)。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司專(zhuān)利代理人。
???? 委托代理人孫振鐸，北京亞沛專(zhuān)利事務(wù)所專(zhuān)利代理人。
???? 第三人上海雙龍高科技開(kāi)發(fā)有限公司，住所地上海市張江高科技園區(qū)張衡路200號(hào)1號(hào)樓1201B室。
???? 法定代表人黃均祥，董事長(zhǎng)。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司專(zhuān)利代理人。
???? 委托代理人孫振鐸，北京亞沛專(zhuān)利事務(wù)所專(zhuān)利代理人。
???? 第三人成都華宇制藥有限公司，住所地四川省成都市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)（西區(qū)）迎賓大道8號(hào)。
???? 法定代表人葉治，董事長(zhǎng)。
???? 委托代理人楊玉社，男，1963年6月3日出生，成都華宇制藥有限公司法律顧問(wèn)，現(xiàn)住上海市靜安區(qū)長(zhǎng)壽路999號(hào)。
???? 委托代理人吳建平，北京市東允律師事務(wù)所律師。
???? 第三人常州天普制藥有限公司，住所地江蘇省常州市武進(jìn)區(qū)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)。
???? 法定代表人傅和亮，董事長(zhǎng)。
???? 委托代理人王為，北京華科聯(lián)合專(zhuān)利事務(wù)所專(zhuān)利代理人。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司專(zhuān)利代理人。
???? 第三人廣州白云山醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，住所地廣東省廣州市白云區(qū)同和街云祥路88號(hào)。
???? 法定代表人謝彬，董事長(zhǎng)。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司專(zhuān)利代理人。
???? 委托代理人孫振鐸，北京亞沛專(zhuān)利事務(wù)所專(zhuān)利代理人。
???? 第三人成都地奧制藥集團(tuán)有限公司，住所地四川省成都市高新區(qū)高新大道創(chuàng)業(yè)路26號(hào)。
???? 法定代表人李伯剛，董事長(zhǎng)。
???? 委托代理人柳憲章，北京市東易律師事務(wù)所律師。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司專(zhuān)利代理人。
???? 第三人南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所，住所地江蘇省南京市秦淮區(qū)三條營(yíng)3號(hào)。
???? 負(fù)責(zé)人陳慶財(cái)，所長(zhǎng)。
???? 委托代理人王為，北京華科聯(lián)合專(zhuān)利事務(wù)所專(zhuān)利代理人。
???? 第三人常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司，住所地江蘇省常州市武進(jìn)區(qū)牛塘鎮(zhèn)人民西路105號(hào)。
???? 法定代表人許小初，董事長(zhǎng)。
???? 委托代理人王為，北京華科聯(lián)合專(zhuān)利事務(wù)所專(zhuān)利代理人。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司專(zhuān)利代理人。
???? 第三人重慶康爾威藥業(yè)股份有限公司，住所地重慶市北部新區(qū)經(jīng)開(kāi)園C42－2。
???? 法定代表人趙慶生，董事長(zhǎng)。
???? 委托代理人柳憲章，北京市東易律師事務(wù)所律師。
???? 委托代理人章輝，北京潤(rùn)禾律師事務(wù)所律師。
???? 第三人吉林制藥股份有限公司，住所地吉林省吉林市長(zhǎng)春路99號(hào)。
???? 法定代表人張守斌，董事長(zhǎng)。
???? 委托代理人柳憲章，北京市東易律師事務(wù)所律師。
???? 委托代理人徐川，北京銀龍知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司專(zhuān)利代理人。
???? 第三人合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司，住所地安徽省合肥市長(zhǎng)江西路669號(hào)。
???? 法定代表人何廣衛(wèi)，董事長(zhǎng)。
???? 委托代理人王為，北京華科聯(lián)合專(zhuān)利事務(wù)所專(zhuān)利代理人。
???? 原告輝瑞愛(ài)爾蘭藥品公司（簡(jiǎn)稱(chēng)輝瑞公司）不服被告中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)（簡(jiǎn)稱(chēng)專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)）作出的第6228號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定（簡(jiǎn)稱(chēng)第6228號(hào)決定），在法定期限內(nèi)向本院提起行政訴訟。本院于2004年10月18日受理后，依法組成合議庭，并通知潘華平、天津市聯(lián)想藥業(yè)有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)聯(lián)想藥業(yè)公司）、通化鴻淘茂藥業(yè)有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)鴻淘茂公司）、上海雙龍高科技開(kāi)發(fā)有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)雙龍公司）、成都華宇制藥有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)華宇制藥公司）、常州天普制藥有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)天普制藥公司）、廣州白云山醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)白云山醫(yī)藥公司）、成都地奧制藥集團(tuán)有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)地奧制藥公司）、南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所（簡(jiǎn)稱(chēng)海光化學(xué)研究所）、常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)亞邦醫(yī)藥公司）、重慶康爾威藥業(yè)股份有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)康爾威藥業(yè)公司）、吉林制藥股份有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)吉林制藥公司）、合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)合肥醫(yī)工醫(yī)藥公司）作為本案的第三人參加訴訟，于2005年3月30日公開(kāi)開(kāi)庭進(jìn)行了審理。原告輝瑞公司的委托代理人邰紅、姜建成，被告專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)的委托代理人金澤儉、馮小兵，第三人潘華平的委托代理人王明霞，聯(lián)想藥業(yè)公司的委托代理人王為，鴻淘茂公司的委托代理人徐川、孫振鐸，雙龍公司的委托代理人徐川、孫振鐸，華宇制藥公司的委托代理人楊玉社，天普制藥公司的委托代理人王為、徐川，白云山醫(yī)藥公司的委托代理人徐川、孫振鐸，地奧制藥公司的委托代理人徐川、柳憲章，海光化學(xué)研究所的委托代理人王為，亞邦醫(yī)藥公司的委托代理人王為、徐川，康爾威藥業(yè)公司的委托代理人章輝、柳憲章，吉林制藥公司的委托代理人徐川、柳憲章，合肥醫(yī)工醫(yī)藥公司的委托代理人王為到庭參加了訴訟。本案現(xiàn)已審理終結(jié)。
???? 就潘華平等十三個(gè)無(wú)效請(qǐng)求人針對(duì)輝瑞公司擁有的名稱(chēng)為“用于治療陽(yáng)痿的吡唑并嘧啶酮類(lèi)”的發(fā)明專(zhuān)利（簡(jiǎn)稱(chēng)本專(zhuān)利）提出的無(wú)效宣告請(qǐng)求，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)作出第6228號(hào)決定，其認(rèn)為:
???? 一、潘華平關(guān)于本專(zhuān)利屬于《中華人民共和國(guó)專(zhuān)利法》（簡(jiǎn)稱(chēng)專(zhuān)利法）第二十五條第一款第（三）項(xiàng)所規(guī)定的不授予專(zhuān)利權(quán)的情形的主張以及本專(zhuān)利不符合《中華人民共和國(guó)專(zhuān)利法實(shí)施細(xì)則》（簡(jiǎn)稱(chēng)專(zhuān)利法實(shí)施細(xì)則）第二十條第一款規(guī)定的主張均不能成立。潘華平等第三人關(guān)于本專(zhuān)利不符合專(zhuān)利法第三十三條規(guī)定的主張不能成立。
???? 二、對(duì)于已知化合物的第二醫(yī)藥用途發(fā)明而言，如果所屬領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說(shuō)明書(shū)記載的技術(shù)內(nèi)容并結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)知識(shí)，依然需要花費(fèi)創(chuàng)造性勞動(dòng)方可確信所述已知化合物具有所述第二醫(yī)藥用途，則不能認(rèn)為該說(shuō)明書(shū)對(duì)于權(quán)利要求書(shū)中要求保護(hù)的技術(shù)方案的公開(kāi)是充分的。在說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有記載，僅由申請(qǐng)人或者專(zhuān)利權(quán)人掌握的、不屬于現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)資料，不能用于證明要求保護(hù)的技術(shù)方案已充分公開(kāi)。
???? 1、關(guān)于本專(zhuān)利所涉及化合物的優(yōu)選級(jí)別
???? 根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的記載可以看出，本專(zhuān)利所述式（I）化合物依其優(yōu)選程度分為：
???? ⑴“式（I）化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中存在的藥物組合物……”，下稱(chēng)第一級(jí)化合物；
???? ⑵“優(yōu)選的一組式（I）化合物”，下稱(chēng)第二級(jí)化合物；
???? ⑶“一組更優(yōu)選的式（I）化合物”，下稱(chēng)第三級(jí)化合物；
???? ⑷“特別優(yōu)選的式（I）化合物”，下稱(chēng)第四級(jí)化合物；
???? ⑸“特別優(yōu)選的個(gè)別的本發(fā)明化合物”，共包括9種化合物，下稱(chēng)第五級(jí)化合物。
???? 2、“本發(fā)明化合物已在體外作為試驗(yàn)并發(fā)現(xiàn)它們是對(duì)cGMP有專(zhuān)一性的PDEⅤ酶的很強(qiáng)的選擇性抑制劑”。此處是對(duì)第一級(jí)化合物對(duì)cGMP PDEⅤ酶選擇抑制活性的表述；
???? “本發(fā)明的一種特別優(yōu)選的化合物對(duì)PDEⅤ酶的IC50 ＝6.8nM V，但對(duì)于PDEⅡ和PDEⅢ酶只顯示很弱的抑制活性，IC50分別為≥100μM和34μM。于是，陰莖海綿體組織的舒張和隨之發(fā)生的陰莖勃起會(huì)由于該組織內(nèi)的cGMP含量的增高而得到調(diào)節(jié)，而這又是本發(fā)明化合物對(duì)于幾種PDE的抑制特點(diǎn)造成的?！贝颂幱涊d的是第四級(jí)化合物之一對(duì)cGMP PDEⅤ酶的體外選擇抑制活性數(shù)據(jù)；
???? “在鼠和狗內(nèi)試驗(yàn)的本發(fā)明化合物，在最高達(dá)3mg/kg的靜脈內(nèi)（i.v.）和口服（p.o.）這兩種情形，均未顯示出任何不利的急性毒性的明顯跡象。在小鼠的情形，在高達(dá)100mg/kg的劑量（i.v.）下未發(fā)生死亡。某些特別優(yōu)選的化合物在以最高達(dá)10 mg/kg的劑量對(duì)鼠和以高達(dá)20 mg/kg的劑量對(duì)狗長(zhǎng)期口服時(shí)，無(wú)毒性作用?！贝颂幟枋龅氖堑谝患?jí)和第四級(jí)化合物的毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)；
???? “對(duì)于人，按一次劑量和多次劑量對(duì)志愿者口服試驗(yàn)了某些特別優(yōu)選的化合物。另外，至今為止對(duì)患者進(jìn)行的研究已證實(shí)，一種特別優(yōu)選的化合物誘發(fā)了陽(yáng)痿男性的陰莖勃起?！贝颂幟枋龅氖顷?yáng)痿男性服用第四級(jí)化合物之一后取得的效果；
???? “一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于人類(lèi)，口服本發(fā)明化合物是優(yōu)選的途徑，它最為方便，而且避免了在陰莖海綿體內(nèi)用藥時(shí)遇到的不便。對(duì)于代表性男人，優(yōu)選的劑量范圍是每日3次5至75mg化合物?！贝颂幟枋龅氖堑谝患?jí)化合物的優(yōu)選服用方式。
???? 根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的上述記載可以看出：
???? ⑴本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中表述了第一級(jí)化合物對(duì)于cGMP PDEⅤ酶的選擇抑制作用和第四級(jí)化合物之一對(duì)cGMP PDEⅤ酶的體外選擇抑制活性數(shù)據(jù)。但沒(méi)有記載對(duì)應(yīng)于上述第五級(jí)化合物所包含的9種具體化合物的任何具體數(shù)據(jù)。因此，輝瑞公司關(guān)于“說(shuō)明書(shū)中所記載的對(duì)cGMP PDEV酶的IC50＝6.8nM V的化合物就是上述第五級(jí)化合物中的9種具體化合物之一”的主張缺乏事實(shí)依據(jù)。據(jù)此，同樣不能得出這些技術(shù)效果屬于本專(zhuān)利化合物的結(jié)論。
???? ⑵本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)只給出了⑴中所述的第四級(jí)化合物之一對(duì)cGMP PDEv的體外選擇抑制性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但該說(shuō)明書(shū)沒(méi)有給出該化合物對(duì)于陽(yáng)痿的預(yù)防或治療的進(jìn)一步的效果數(shù)據(jù)。
???? ⑶本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中與陽(yáng)痿的治療或預(yù)防效果有關(guān)的記載僅有一處，即，“至今為止對(duì)患者進(jìn)行的研究已證明，一種特別優(yōu)選的化合物誘發(fā)了陽(yáng)痿男性的陰莖勃起”。從上述表述看，這一化合物為第四級(jí)化合物之一。但不能確定該化合物就是⑴中給出的體外選擇性抑制活性的那一個(gè)第四級(jí)化合物。
???? 3、關(guān)于本專(zhuān)利的現(xiàn)有技術(shù)狀況
???? 在本專(zhuān)利申請(qǐng)日前，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員并不確認(rèn)cGMP PDEⅤ抑制劑可以治療雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙且并非所有的cGMP PDEⅤ抑制劑一定具有治療雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙的醫(yī)藥用途。證明和篩選出有效的cGMP PDEⅤ抑制劑治療雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員需付出創(chuàng)造性勞動(dòng)。
???? 4、綜上可知：
???? ⑴由于本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)所記載的試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，而且說(shuō)明書(shū)對(duì)于這些有限的數(shù)據(jù)也沒(méi)有作出足以認(rèn)定其具體歸屬的說(shuō)明。在此情況下，即使將本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)與本專(zhuān)利所屬技術(shù)領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)所公開(kāi)的內(nèi)容結(jié)合考慮，也不能使所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員確信本發(fā)明的cGMP PDEⅤ抑制劑具有本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)所述的“誘發(fā)陽(yáng)痿男性的陰莖勃起”的效果。
???? ⑵由于本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)在給出了所述第四級(jí)化合物之一對(duì)cGMP PDEv的體外選擇抑制活性數(shù)據(jù)后，沒(méi)有給出關(guān)于該化合物對(duì)于陽(yáng)痿的治療或預(yù)防的進(jìn)一步的效果，因此，即使結(jié)合考慮現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員也同樣不能確信該cGMP PDEv的選擇性抑制劑具有“誘發(fā)陽(yáng)痿男性的陰莖勃起”的效果。
???? ⑶以馬庫(kù)什通式形式表述的第一級(jí)化合物的數(shù)目巨大，即使是第四級(jí)化合物的數(shù)目亦超過(guò)了100種。在此情況下，對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員而言，根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的教導(dǎo)，從這逾百種化合物中篩選和確認(rèn)本專(zhuān)利化合物確實(shí)具有“誘發(fā)陽(yáng)痿男性的陰莖勃起”的效果，不能被認(rèn)為是無(wú)需付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的。
???? 因此，根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的記載，所屬技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員不花費(fèi)創(chuàng)造性勞動(dòng)，無(wú)法確信本專(zhuān)利化合物具有“誘發(fā)陽(yáng)痿男性的陰莖勃起”的效果，在此情況下，所屬技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員不能相信本專(zhuān)利化合物具有治療和預(yù)防雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙的效果。
???? 三、在本案審理過(guò)程中，輝瑞公司提交了多份反證，其中反證12～16及反證18是證人證言。這些反證的出證人均為輝瑞公司的雇員。對(duì)于反證12，輝瑞公司沒(méi)有提交有關(guān)的公證和認(rèn)證材料，這些證人證言欲證明的內(nèi)容也沒(méi)有記載在說(shuō)明書(shū)中，亦沒(méi)有證據(jù)證明這些內(nèi)容屬于現(xiàn)有技術(shù)，因此，上述反證不能用于證明本專(zhuān)利已充分公開(kāi)。反證22-1、22-2、22-3、22-4是Louis J. Ignarro的專(zhuān)家報(bào)告及其個(gè)人資料，其結(jié)論是作者本人在本專(zhuān)利申請(qǐng)日前并沒(méi)有考慮到使用cGMP PDEⅤ抑制劑治療勃起功能障礙，不能用于證明本專(zhuān)利已充分公開(kāi)。反證11、反證19、反證23是輝瑞公司的陳述及補(bǔ)充的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是輝瑞公司自己掌握的不屬于現(xiàn)有技術(shù)的資料，同樣不能用于證明本專(zhuān)利已充分公開(kāi)。反證26是輝瑞公司提交的本專(zhuān)利優(yōu)先權(quán)日之前公開(kāi)的磷酸二酯酶抑制劑的專(zhuān)利文獻(xiàn)的綜述，其內(nèi)容不涉及使用本專(zhuān)利化合物和cGMP PDEⅤ抑制劑治療雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙，因此，不能證明本專(zhuān)利已充分公開(kāi)。反證27、反證28的真實(shí)性無(wú)誤，且其均公開(kāi)于本專(zhuān)利申請(qǐng)日前，屬于本專(zhuān)利所屬領(lǐng)域的已有技術(shù)。輝瑞公司未對(duì)提交這兩份文件所要證明的觀點(diǎn)進(jìn)行任何闡述，且反證27、反證28所披露的技術(shù)內(nèi)容均不能使本專(zhuān)利所存在的公開(kāi)不充分的缺陷得以克服。
???? 綜上，根據(jù)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中記載的技術(shù)內(nèi)容并結(jié)合所屬領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員不花費(fèi)創(chuàng)造性勞動(dòng)，無(wú)法確信本專(zhuān)利化合物能夠治療或預(yù)防雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙。故不能認(rèn)為本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)對(duì)于權(quán)利要求書(shū)中技術(shù)方案的公開(kāi)是充分的，本專(zhuān)利不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定。據(jù)此，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)作出第6228號(hào)決定，宣告本專(zhuān)利全部無(wú)效。
???? 輝瑞公司不服第6228號(hào)決定，在法定期限內(nèi)向本院提起行政訴訟，其訴稱(chēng)：一、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)定事實(shí)錯(cuò)誤。本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中已經(jīng)給出的具體化合物的數(shù)據(jù)或?qū)嶒?yàn)結(jié)果，應(yīng)被認(rèn)定為最高優(yōu)選級(jí)別的化合物，即第五優(yōu)選級(jí)別的化合物，而不是第四級(jí)化合物。二、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)適用法律不當(dāng)。1、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在第6228號(hào)決定中應(yīng)用了與專(zhuān)利法第二十六條第三款規(guī)定不同的標(biāo)準(zhǔn)。其認(rèn)定本專(zhuān)利不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款規(guī)定的唯一理由是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員不經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)無(wú)法確信本專(zhuān)利化合物能夠治療或預(yù)防雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙。而根據(jù)專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定，只要說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容和技術(shù)人員所掌握的現(xiàn)有技術(shù)知識(shí)、技術(shù)常識(shí)和常規(guī)實(shí)驗(yàn)手段的結(jié)合提供了實(shí)現(xiàn)發(fā)明所需的全部必要技術(shù)手段，說(shuō)明書(shū)的公開(kāi)就是充分的。除此之外，任何額外要求，都是對(duì)法律的不當(dāng)擴(kuò)大解釋和錯(cuò)誤解釋。2、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)混淆了藥品上市的標(biāo)準(zhǔn)和專(zhuān)利法第二十六條第三款關(guān)于公開(kāi)充分的標(biāo)準(zhǔn)。3、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)作出第6228號(hào)決定違反了《與貿(mào)易有關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)協(xié)議》。三、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)定事實(shí)錯(cuò)誤、適用法律不當(dāng)導(dǎo)致其作出錯(cuò)誤的行政決定。1、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)對(duì)本案爭(zhēng)議焦點(diǎn)的認(rèn)定是錯(cuò)誤的。本案的爭(zhēng)議焦點(diǎn)是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員能否不經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性勞動(dòng)實(shí)現(xiàn)該發(fā)明，而不是技術(shù)人員是否需要花費(fèi)創(chuàng)造性勞動(dòng)方可相信本專(zhuān)利化合物的第二醫(yī)藥用途。2、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)對(duì)本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的分析及由此作出的結(jié)論是錯(cuò)誤的。本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中給出的“特別優(yōu)選的化合物”的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和效果描述屬于第五級(jí)化合物。普通技術(shù)人員完全能夠認(rèn)定屬于同一優(yōu)選級(jí)別的這9種化合物都具有大致相同的活性和效果，從而完全能夠確信本專(zhuān)利的cGMP PDEV抑制劑具有“誘發(fā)陽(yáng)痿男性的陰莖勃起”的效果，且不需要進(jìn)行任何篩選。本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)清楚、完整地公開(kāi)了要求保護(hù)的技術(shù)方案，符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定。四、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)審理程序不合法。輝瑞公司在口頭審理過(guò)程中曾對(duì)無(wú)效宣告請(qǐng)求人的代理人資格提出明確異議，但專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)未予準(zhǔn)許，且在第6228號(hào)決定中沒(méi)有述及這一重要程序問(wèn)題。綜上，輝瑞公司請(qǐng)求人民法院撤銷(xiāo)第6228號(hào)決定，并判令專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)重新做出無(wú)效請(qǐng)求審查決定，維持本專(zhuān)利有效。
???? 被告專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在提交的書(shū)面答辯中除堅(jiān)持其在第6228號(hào)決定中闡述的理由外，針對(duì)輝瑞公司的起訴辯稱(chēng)：一、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)充分考慮了本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)對(duì)相關(guān)內(nèi)容的記載，但說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有任何記載表明說(shuō)明書(shū)給出的有限的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)技術(shù)效果是歸屬于第五級(jí)化合物的，因此，輝瑞公司關(guān)于專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)定事實(shí)錯(cuò)誤的主張不能成立。本專(zhuān)利在提交申請(qǐng)時(shí)要求保護(hù)的是一種通式化合物（即式I化合物）的醫(yī)藥用途，在接受原中華人民共和國(guó)專(zhuān)利局（簡(jiǎn)稱(chēng)原中國(guó)專(zhuān)利局）的實(shí)質(zhì)審查時(shí)，輝瑞公司出于各種原因，將原來(lái)申請(qǐng)的式I化合物的醫(yī)藥用途修改為要求保護(hù)其中的某個(gè)具體化合物（即本專(zhuān)利化合物）的醫(yī)藥用途。因此，無(wú)論是公開(kāi)說(shuō)明書(shū)還是授權(quán)的公告說(shuō)明書(shū)中記載的“本發(fā)明化合物”毫無(wú)疑問(wèn)應(yīng)當(dāng)指“式I化合物”，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)存在的幾處對(duì)效果的描述也主要是針對(duì)式I化合物。鑒于本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)在描述其技術(shù)效果時(shí)有許多不確切的描述，致使說(shuō)明書(shū)所述的效果缺乏明確的指向及關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致本專(zhuān)利在要求保護(hù)一個(gè)具體的化合物的醫(yī)藥用途時(shí)缺乏與之對(duì)應(yīng)的明確的效果描述。此外，在審查本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)是否充分公開(kāi)其要求保護(hù)的化合物時(shí)，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)還考慮了本專(zhuān)利申請(qǐng)日之前的現(xiàn)有技術(shù)狀況。因此，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在第6228號(hào)決定中所認(rèn)定事實(shí)是清楚的。二、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在第6228號(hào)決定中使用“確信”的表述，是對(duì)專(zhuān)利法第二十六條第三款的恰當(dāng)?shù)睦斫夂瓦m用。專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在認(rèn)定事實(shí)清楚的基礎(chǔ)上，對(duì)法律的適用是正確的。三、從相關(guān)法律條文可以看出，專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定與TRIPS協(xié)議第29條第1款的規(guī)定是一致的，對(duì)此，輝瑞公司也予以認(rèn)可，其認(rèn)為中國(guó)在加入WTO之后“對(duì)專(zhuān)利性問(wèn)題適用更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)”沒(méi)有任何依據(jù)。專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)為本專(zhuān)利不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定，是該法律規(guī)定在具體案件上的適用，而不是調(diào)整該法律規(guī)定本身。因此，在判斷本專(zhuān)利是否有效時(shí)，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)不僅正確適用了中國(guó)法律的有關(guān)規(guī)定，也完全符合TRIPS協(xié)議的規(guī)定。四、輝瑞公司在對(duì)無(wú)效宣告請(qǐng)求人的代理人資格提出異議時(shí)并沒(méi)有提出用以支持其主張的法律依據(jù)，且輝瑞公司在起訴狀中也未提出相關(guān)依據(jù)。鑒于沒(méi)有相關(guān)法律、法規(guī)及規(guī)章禁止專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)的退休人員從事專(zhuān)利代理，且專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在口頭審理時(shí)已經(jīng)明確對(duì)輝瑞公司的請(qǐng)求不予支持，故輝瑞公司以此認(rèn)為專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)作出第6228號(hào)無(wú)效決定的程序不合法缺乏法律依據(jù)。綜上，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)作出第6228號(hào)決定，認(rèn)定事實(shí)清楚，適用法律法規(guī)正確，審理程序合法，審查結(jié)論正確，請(qǐng)求人民法院維持第6228號(hào)決定。
???? 第三人潘華平述稱(chēng)，一、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在第6228號(hào)決定中對(duì)事實(shí)認(rèn)定清楚。1、輝瑞公司在本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中將該通式化合物分為5個(gè)級(jí)別，再分級(jí)別列舉其體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)及相關(guān)技術(shù)效果，但其體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)及相關(guān)技術(shù)效果僅僅涉及了第一級(jí)化合物的一種或幾種體外對(duì)PDEv的選擇性抑制劑、急性毒性和人的口服劑量，第四級(jí)化合物的一種對(duì)PDEv酶的IC50，對(duì)于PDEⅡ和PDEⅢ酶的IC50，某些第四級(jí)化合物長(zhǎng)毒性以及第四級(jí)化合物的一種誘發(fā)了陽(yáng)痿男性的陰莖勃起，但是，本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有明確記載包括授權(quán)化合物的五級(jí)化合物的任何效果或技術(shù)參數(shù)，也沒(méi)有記載本專(zhuān)利保護(hù)的第二用途化合物與說(shuō)明書(shū)記載的效果的任何關(guān)聯(lián)。2、本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的具體化合物的效果等各種參數(shù)與所要保護(hù)的具體第二用途化合物沒(méi)有明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系。輝瑞公司關(guān)于“說(shuō)明書(shū)中具體列明的最后一個(gè)優(yōu)選級(jí)別的具體化合物無(wú)疑是經(jīng)過(guò)試驗(yàn)證明活性屬于最高優(yōu)選等級(jí)的化合物”的主張?jiān)诒緦?zhuān)利說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有記載，為其主觀臆測(cè)。3、輝瑞公司提交的證據(jù)6～11在本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有記載，不屬于現(xiàn)有技術(shù)，不能用于證明要求保護(hù)的技術(shù)方案己充分公開(kāi)。二、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)適用法律正確。第6228號(hào)決定中的“相信”及“確信”是專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)對(duì)專(zhuān)利法第二十六條第三款及《審查指南》在化合物的第二醫(yī)藥用途發(fā)明專(zhuān)利上的理解與適用，這一理解與適用是評(píng)價(jià)本專(zhuān)利是否滿(mǎn)足專(zhuān)利法二十六條第三款的基礎(chǔ)，低于法定標(biāo)準(zhǔn)。三、輝瑞公司提交的證據(jù)3～5、證據(jù)12在無(wú)效程序中沒(méi)有提交、第6228號(hào)決定中也沒(méi)有涉及，請(qǐng)求人民法院不予考慮。綜上所述，輝瑞公司的訴訟理由均不能成立，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)對(duì)事實(shí)認(rèn)定清楚，適用法律正確，請(qǐng)求人民法院維持第6228號(hào)決定。
???? 聯(lián)想藥業(yè)公司等其他第三人共同述稱(chēng)：一、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)作出第6228號(hào)決定的程序合法。在口頭審理過(guò)程中，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)曾就出席人員資格問(wèn)題詢(xún)問(wèn)各方當(dāng)事人意見(jiàn)，輝瑞公司對(duì)請(qǐng)求人方代理人之一徐國(guó)文的代理資格提出異議，但沒(méi)有說(shuō)明其提出異議的法律依據(jù)。專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在審查徐國(guó)文的專(zhuān)利代理證和委托書(shū)后，確認(rèn)徐國(guó)文代理人身份合法。另外，專(zhuān)利法、專(zhuān)利法實(shí)施細(xì)則和《審查指南》均沒(méi)有規(guī)定必須將對(duì)代理人資格的審查過(guò)程寫(xiě)入決定。因此，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)作出第6228號(hào)決定在程序上符合法律的規(guī)定。二、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)定事實(shí)清楚。在專(zhuān)利文件中，使用通式概括一組化合物和把通式所概括的該組化合物全部逐一列出，二者所表示的具體化合物及其數(shù)目是一樣的，在專(zhuān)利文獻(xiàn)中所表達(dá)的技術(shù)特征也是等效的。輝瑞公司以對(duì)通式表示化合物和對(duì)系統(tǒng)命名表示化合物的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)作為其基本出發(fā)點(diǎn)，其主張不能成立。至于第五級(jí)的“特別優(yōu)選的個(gè)別化合物”，當(dāng)然應(yīng)該理解為“特別優(yōu)選的式（Ⅰ）的個(gè)別化合物”。這是因?yàn)?，之所以能夠稱(chēng)為第五級(jí)，其前提就是其主題必須與前四級(jí)一致。此外，輝瑞公司認(rèn)為“用于活性、毒性、效果等試驗(yàn)的化合物肯定是一種具體化合物”，但未在說(shuō)明書(shū)中指明所試驗(yàn)的具體化合物名稱(chēng)，而是籠統(tǒng)地冠以“一種特別優(yōu)選的化合物”、“某些特別優(yōu)選的化合物”。輝瑞公司認(rèn)為本專(zhuān)利化合物是“最高優(yōu)選級(jí)別的化合物”，但未在說(shuō)明書(shū)中指出這一點(diǎn)并列出其名稱(chēng)。因此，輝瑞公司關(guān)于專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)定事實(shí)錯(cuò)誤的主張不能成立。三、本專(zhuān)利是一項(xiàng)具體化合物的醫(yī)藥用途發(fā)明，如所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員不能“確信”該化合物在治療或預(yù)防雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙方面的效果，本專(zhuān)利就無(wú)法實(shí)現(xiàn)。因此，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)采用“確信”的原則，是對(duì)專(zhuān)利法第二十六條第三款的適當(dāng)理解和適用，不存在“高于法定標(biāo)準(zhǔn)的基準(zhǔn)”的問(wèn)題。四、中國(guó)在加入WTO時(shí)承諾繼續(xù)承認(rèn)專(zhuān)利權(quán)有效是針對(duì)“加入WTO前授予的、符合其加入WTO前的法律規(guī)定的專(zhuān)利權(quán)”而言的，不符合上述法律規(guī)定的專(zhuān)利權(quán)當(dāng)然不能繼續(xù)承認(rèn)。在中國(guó)加入WTO前后，專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定并沒(méi)有改變，而且與TRIPS協(xié)議第29條第1款的規(guī)定是一致的。五、專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)對(duì)證據(jù)1～11的有關(guān)認(rèn)定是正確的。關(guān)于證據(jù)3～5，輝瑞公司在無(wú)效程序中未向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)提交，與第6228號(hào)決定無(wú)關(guān)。而且，這種引用與本專(zhuān)利內(nèi)容無(wú)關(guān)的證據(jù)來(lái)評(píng)定本專(zhuān)利是否符合專(zhuān)利法第二十六條第三款規(guī)定的作法，沒(méi)有法律根據(jù)。綜上，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在無(wú)效宣告請(qǐng)求審查過(guò)程中，認(rèn)定事實(shí)清楚，適用法律正確，程序合法，請(qǐng)求人民法院維持第6228號(hào)決定。
???? 本院經(jīng)審理查明：
???? 1994年5月13日，輝瑞研究及發(fā)展公司向原中國(guó)專(zhuān)利局提出名稱(chēng)為“用于治療陽(yáng)痿的吡唑并嘧啶酮類(lèi)”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)，該申請(qǐng)于2001年9月19日被授權(quán)公告，專(zhuān)利權(quán)人為輝瑞研究及發(fā)展公司，專(zhuān)利號(hào)為94192386.X。2004年1月9日，本專(zhuān)利專(zhuān)利權(quán)人由輝瑞研究及發(fā)展公司變更為輝瑞公司（即本案原告）。
???? 本專(zhuān)利授權(quán)權(quán)利要求為：
???? “1、5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中任何一種的藥物組合物在制造藥物中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙?！?br />???? 本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)記載：
???? 關(guān)于男性的控制良好的臨床試驗(yàn)報(bào)告很少，而口服藥物的效力很低。雖然有很多不同的藥物顯示出能誘發(fā)陰莖勃起，但它們只是在直接注射到陰莖內(nèi)（例如尿道內(nèi)或陰莖海綿體內(nèi)注射）之后才有效，未被批準(zhǔn)用于勃起機(jī)能障礙?，F(xiàn)時(shí)的醫(yī)療方法是基于向陰莖海綿體內(nèi)注射作用于血管的物質(zhì)，據(jù)稱(chēng)用苯氧基苯甲胺、吩妥拉明、罌粟堿和前列腺素El（單獨(dú)使用或組合使用）已獲得良好結(jié)果。但是，這些藥劑中有一些在用陰莖海綿體內(nèi)注射法用藥時(shí)會(huì)引起陰莖疼痛、異常勃起及纖維變形。鉀通道開(kāi)通劑（KCO）和作用于血管的腸多肽（VIP)也顯示出陰莖海綿體內(nèi)具有活性，但是成本和穩(wěn)定性問(wèn)題會(huì)限制后者的發(fā)展。替代在陰莖海綿體內(nèi)用藥的另一途徑是對(duì)陰莖涂敷三硝酸甘油酯（GTN），它也顯示出有效，但是對(duì)患者及配偶均有副作用。
???? 本發(fā)明的化合物是環(huán)狀鳥(niǎo)嘌呤核苷3’,5’-單磷酸酯磷酸二酯酶( cGMP PDEs）的強(qiáng)抑制劑，與它們對(duì)環(huán)狀腺嘌呤3’,5’-單磷酸酯磷酸二酯酶（cAMP PDEs ）的抑制大不相同。這種選擇性的酶抑制作用導(dǎo)致cGMP濃度的增高，從而為EP－A－0463756和EP－A－0526004中公開(kāi)的所述化合物的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)，即，治療穩(wěn)定的、不穩(wěn)定的和變異的（Prinzmetal）咽峽炎，高血壓，肺動(dòng)脈高血壓，充血性心力衰竭，動(dòng)脈粥樣硬化，血管開(kāi)放降低的癥狀（例如經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后的癥狀），外圍血管疾病，中風(fēng)，支氣管炎，過(guò)敏性哮喘，慢性哮喘，過(guò)敏性鼻炎，青光眼和以腸可動(dòng)性失調(diào)為特征的疾病，例如應(yīng)激性腸綜合癥（IBS）。
???? 出乎意料的是，現(xiàn)己發(fā)現(xiàn)，所公開(kāi)的這些化合物在治療勃起機(jī)能障礙方面作用。另外。這些化合物可以口服，從而避免了在陰莖海綿體內(nèi)用藥的不便。因此，本發(fā)明涉及用式（I）化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們中存在的藥物組合物制造用于治療或預(yù)防雄性動(dòng)物。包括人勃起機(jī)能障礙的藥物，
????
???? 優(yōu)選的一組式（I）化合物是其中的R1是H、甲基或乙基；R2是C1－C3烷基；R3是C2－C3 烷基或烯丙基；R4 是任選被OH、NR5R6、CN、CONR5R6或C02R7取代的C1－C2烷基，任選被NR5R6取代的乙酰基，任選被NR5R6取代的羥乙基，任選被OH 或NR5R6取代的乙氧甲基，CH＝CHCN,CH＝CHCONR5R6,CH＝CHC02R7,CONR5R6,C02H,Br,NR5R6,NHS02NR5R6,NHS02R8,S02NR9R10，或是均可任選地被甲基取代的吡啶基或咪唑基；R5和R6各自獨(dú)立地為H、甲基或乙基，或者與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)哌啶子基、嗎啉代、4－N(R11）哌嗪基或咪唑基，其中該基團(tuán)可任選地被甲基或OH 取代；R7是H 或叔丁基；R8是甲基或CH2 CH2 CH2 NR5R6;R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)哌啶子基或4－N(R12 ）哌嗪基，其中該基團(tuán)可任選地被NR13R14或CONR13R14取代；R11是H，甲基、芐基、2－羥乙基或乙?；?；R12是H、C1－C3烷基、（羥基）C2－C3烷基、CSNR13R14或C(NH)NR13R14;R13R14各自獨(dú)立地是H或甲基。
???? 一組更優(yōu)選的式（I）化合物中，R1是甲基或乙基；R2 是C1－C3烷基；R3是乙基、正丙基或烯丙基；R4 是CH2 NR5R6、COCH2 NR5R6 、CH(OH)CH2NR5R6、CH2OCH2CH3、CH2 OCH2 CH2 OH、CH2 OCH2 CH2 NR5R6、CH=CHCON(CH3)2、CH=CHCO2R7、CONR5R6、CO2H、Br、NHSO2NR5R6、NHSO2 CH2 CH2 CH2 NR5R6、SO2NR9R10、2－吡啶基、1－咪唑基或1－甲基－2－咪唑基；R5和R6 與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)哌啶子基、4－羥基哌啶子基、嗎啉代、4－N（R11）哌嗪基或2－甲基－1－咪唑基；R7是H或叔丁基：R9和R10與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)4－氨基甲酰哌啶子基或4－N（R 12）哌嗪基；R11是H、甲基、芐基、2－羥乙基或乙?；?；R12是H、C1－C3烷基、2－羥乙基或CSNH2.。
???? 特別優(yōu)選的式（I）化合物中，R1是甲基或乙基，R 2 是正丙基，R3是乙基、正丙基或烯丙基，R4 是COCH2NR5R6、CONR5R6、SO2NR9R10 或1－甲基－2－咪唑基，R5和R6與它們所連接的N原子一起形成一個(gè)嗎啉代或4－N(R11)哌嗪基，R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)4－N（R12）－哌嗪基,R11是甲基或乙?；?，R12是H、甲基、2－丙基或2－羥乙基。
???? 特別優(yōu)選的個(gè)別的本發(fā)明化合物包括：
???? 5-（2-乙氧基-5-嗎啉代乙酰苯基）-1 -甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5-（5-嗎啉代乙?；?2-正丙氧苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5－[2-乙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基磺?；┍交?1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5－[2-烯丙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基磺?；┍交?1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5－{2-乙氧基-5－[4-（2-丙基）-l-哌嗪基-磺?；荼交?l-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7－酮；
???? 5-｛2-乙氧-5－[4-（2－羥乙基）-1-哌嗪基磺?；鵠苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5-｛5－[4-（2－羥乙基）-1-哌嗪基磺酰基]-2-正丙氧苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d］嘧啶-7-酮；
???? 5－[2-乙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基羰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3－d]嘧啶-7-酮；
???? 5－[2-乙氧基-5-（1-甲基-2-咪唑基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d］嘧啶-7－酮。
???? 在EP-A-0463756和EP-A-0526004中敘述了式（I）化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、測(cè)定它們的抑制cGMP PDE 和cAMP PDE 活性的體外試驗(yàn)法、它們的藥物組合物及人類(lèi)使用時(shí)的服藥途徑。
???? 進(jìn)行了預(yù)備性研究以便分離和鑒定人類(lèi)陰莖海綿體的環(huán)狀核苷酸PDE ，海綿體的舒張導(dǎo)致了陰莖勃起。關(guān)于對(duì)底物的專(zhuān)一性、對(duì)活化劑的響應(yīng)和抑制劑敏感性的研究已證實(shí)，人類(lèi)陰莖海綿體含有三種明顯不同的PDE 酶。
???? 由IIAM（Pennsylvania ）得到新鮮的冷凍人類(lèi)陰莖。將組織在室溫下解凍，從陰莖上分割下陰莖海綿體，得到約2～4g組織，按下述進(jìn)行分離步驟。將組織在含250mM蔗糖，1mM EDTA、0.5mM PMSF（苯甲基磺酰氟化物）和20mM HEPES(N-羥乙基哌嗪-N’-2一乙烷磺酸酯）的冰冷的等滲緩沖液（pH7.2,35ml）中粗略地切碎，混合物用一臺(tái)Silversen混合器／乳化劑進(jìn)行短暫的（1分鐘）處理。用帶有聚四氟乙烯搗錘的均化器管制備均化物，在4℃和100,000xg 下離心60分鐘以得到可溶的級(jí)分。將10ml高速離心后的清液加在Pharmacia Mono Q陰離子交換柱（床體積lml）上，該柱子用含1mM EDTA、0.5mM PMSF和20mM HEPES、pH為7.2的緩沖液（色譜緩沖液）平衡。然后用5倍床體積的色譜緩沖液洗柱子，接著用連續(xù)梯度的0-500mM NaCl（總體積3 5 ml）洗脫P(yáng)DEs，收集1ml各級(jí)分。
???? 用500nM cGMP或500nM cAMP 作為底物分析柱子各級(jí)分的PDE活性。還在1μM未標(biāo)記的cGMP存在下測(cè)定cAMP PDE活性，在10mM CaC12和10單位/ml牛腦調(diào)鈣蛋白存在下確定所選級(jí)分的PDE活性。將合適的級(jí)分匯總，在研究期間于4℃貯存。
???? 抑制作用研究一直采用濃度為5O0nM的底物進(jìn)行。所有的抑制劑均溶在二甲基亞砜中，在3xl0-10至1xl0-4M的范圍內(nèi)按半對(duì)數(shù)增量構(gòu)成濃度―響應(yīng)曲線。用生物統(tǒng)計(jì)的S形曲線擬合算法計(jì)算出IC50值。
???? 結(jié)果為：人類(lèi)陰莖海綿體可溶性PDEs被分離成三個(gè)活性明顯不同的級(jí)分。第一個(gè)級(jí)分I（按洗脫的次序指定）代表所存在的主要的PDE，它對(duì)作為底物的cGMP有高度的選擇性。發(fā)現(xiàn)這一級(jí)分對(duì)于鈣／調(diào)鈣蛋白的激發(fā)不敏感，將其分類(lèi)為PDEv。級(jí)分Ⅱ水解出cGMP和cAMP，后者的活性在cGMP存在下被激發(fā)，將其歸入PDEⅡ一類(lèi)，而級(jí)分Ⅲ有cAMP選擇性，而且這一活性在cGMP存在下被抑制，與PDEⅢ的活性一致。
???? 為了進(jìn)一步鑒定組織中存在的PDE同功酶，用多種抑制劑進(jìn)行了研究。用級(jí)分Ⅰ和Ⅱ進(jìn)行的抑制劑研究采用cGMP作為底物，而級(jí)分Ⅲ研究以cAMP為底物。這些研究證實(shí)，級(jí)分Ⅰ相當(dāng)于PDEv，而級(jí)分Ⅲ顯然與PDEⅢ相同；級(jí)分Ⅱ(PDEⅡ）對(duì)所試驗(yàn)的所有抑制劑均相對(duì)地不敏感。
???? 總之，以上研究鑒別了人類(lèi)陰莖海綿體組織內(nèi)的三種PDE同功酶。占支配地位的PDE是對(duì)cGMP有專(zhuān)一性的PDEv，而cGMP 激發(fā)的cAMP PDEⅡ和cGMP抑制的cAMP PDEⅢ也存在。
???? 本發(fā)明化合物已在體外作為試驗(yàn)并發(fā)現(xiàn)它們是對(duì)cGMP有專(zhuān)一性的PDEv的很強(qiáng)的選擇性抑制劑。例如，本發(fā)明的一種特別優(yōu)選的化合物對(duì)PDEv酶的IC50＝6.8 nM V，但對(duì)于PDEⅡ和PDEⅢ酶只顯示很弱的抑制活性，IC50分別為≥100μm和34μm。于是，陰莖海綿體組織的舒張和隨之發(fā)生的陰莖勃起會(huì)由于該組織內(nèi)的cGMP含量的增高而得到調(diào)節(jié)，而這又是本發(fā)明化合物對(duì)于幾種PDE的抑制特點(diǎn)造成的。
???? 另外，在鼠和狗內(nèi)試驗(yàn)的本發(fā)明化合物，在最高達(dá)3mg/kg的靜脈內(nèi)（i.v.）和口服（p.o.）這兩種情形，均未顯示出任何不利的急性毒性的明顯跡象。在小鼠的情形，在高達(dá)100mg/kg的劑量（i.v.）下未發(fā)生死亡。某些特別優(yōu)選的化合物在以最高達(dá)10mg/kg的劑量對(duì)鼠和以高達(dá)20mg/kg的劑量對(duì)狗長(zhǎng)期口服時(shí)，無(wú)毒性作用。
???? 對(duì)于人，按一次劑量和多次劑量對(duì)志愿者口服試驗(yàn)了某些特別優(yōu)選的化合物。另外，至今為止對(duì)患者進(jìn)行的研究已證實(shí)，一種特別優(yōu)選的化合物誘發(fā)了陽(yáng)萎男性的陰莖勃起。雖然本發(fā)明的化合物主要是設(shè)想用于治療勃起機(jī)能障礙或男性性機(jī)能障礙，但它們也可以用來(lái)治療女性性機(jī)能障礙，包括與陰蒂失調(diào)有關(guān)的性欲高潮機(jī)能障礙。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于人類(lèi)，口服本發(fā)明化合物是優(yōu)選的途徑，它最為方便，而且避免了在陰莖海綿體內(nèi)用藥時(shí)遇到的不便。對(duì)于代表性的男人，優(yōu)選的劑量范圍是每日3次5至75mg化合物。在受體患者有吞咽障礙或口服后有藥物吸收損傷時(shí)，可以非腸道用藥，例如經(jīng)舌下或經(jīng)頰用藥。
???? 2001年9月19日，潘華平針對(duì)本專(zhuān)利向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)提出無(wú)效宣告請(qǐng)求。此后，聯(lián)想藥業(yè)公司于2001年10月29日，鴻淘茂藥業(yè)公司、華宇制藥公司和地奧制藥公司于2001年11月2日，雙龍公司于2001年11月20日，白云山醫(yī)藥公司于2001年10月31日，常州市天普生物化學(xué)制藥廠、海光化學(xué)研究所、亞邦醫(yī)藥公司、康爾威藥業(yè)公司、吉林恒和制藥股份有限公司、合肥醫(yī)工醫(yī)藥公司于2001年10月30日分別向?qū)＠麖?fù)審委員會(huì)提出無(wú)效宣告請(qǐng)求。
???? 2002年9月3日，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)進(jìn)行了口頭審理。在口頭審理過(guò)程中，輝瑞公司對(duì)無(wú)效請(qǐng)求人的委托代理人徐國(guó)文的代理資格提出異議，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)為該異議沒(méi)有法律依據(jù)，對(duì)其異議不予支持。經(jīng)查，徐國(guó)文系專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)的退休人員。在口頭審理過(guò)程中，潘華平確認(rèn)其請(qǐng)求宣告本專(zhuān)利無(wú)效的理由是本專(zhuān)利不符合專(zhuān)利法第二十五條第一款第（三）項(xiàng)，第三十三條，第二十六條第三款、第四款，第二十二條第三款，專(zhuān)利法實(shí)施細(xì)則第二十條第一款的規(guī)定。聯(lián)想藥業(yè)公司等其他無(wú)效請(qǐng)求人確認(rèn)請(qǐng)求宣告本專(zhuān)利無(wú)效的理由是本專(zhuān)利不符合專(zhuān)利法第三十三條，第二十六條第三款、第四款，第二十二條第三款的規(guī)定。
???? 2003年3月24日，常州市天普生物化學(xué)制藥廠變更其企業(yè)名稱(chēng)為常州天普制藥有限公司。2003年12月26日，吉林恒和制藥股份有限公司變更其企業(yè)名稱(chēng)為吉林制藥股份有限公司。
???? 2004年7月5日，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)作出第6228號(hào)決定。該決定作出之后，潘華平與聯(lián)想藥業(yè)公司等其他第三人在法定期限內(nèi)均未起訴。
???? 以上事實(shí)，有本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)，第6228號(hào)決定，當(dāng)事人陳述等證據(jù)在案佐證。
???? 本院認(rèn)為：
???? 一、關(guān)于程序問(wèn)題
???? 雖然在無(wú)效程序中無(wú)效請(qǐng)求人的代理人徐國(guó)文系專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)的退休人員，但是，現(xiàn)行法律、法規(guī)中對(duì)于專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)退休人員的執(zhí)業(yè)問(wèn)題并未作出限制性規(guī)定，因此，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)對(duì)輝瑞公司就無(wú)效請(qǐng)求人代理人資格所提異議未予支持并無(wú)不當(dāng)，本院對(duì)輝瑞公司關(guān)于專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)審理程序不合法的起訴理由不予支持。
???? 二、關(guān)于本專(zhuān)利是否符合專(zhuān)利法第二十五條第一款第（三）項(xiàng)、專(zhuān)利法第三十三條、專(zhuān)利法實(shí)施細(xì)則第二十條第一款的規(guī)定
???? 經(jīng)本院審查，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在第6228號(hào)決定中就本專(zhuān)利不屬于專(zhuān)利法第二十五條第一款第（三）項(xiàng)所規(guī)定的不授予專(zhuān)利權(quán)的情形以及本專(zhuān)利符合專(zhuān)利法第三十三條、專(zhuān)利法實(shí)施細(xì)則第二十條第一款規(guī)定的認(rèn)定沒(méi)有不當(dāng)之處，且潘華平以及聯(lián)想藥業(yè)公司等其他第三人未針對(duì)專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)作出的第6228號(hào)決定提起訴訟，故本院對(duì)專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)的上述認(rèn)定不持異議。
???? 三、關(guān)于本專(zhuān)利是否符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定
???? 專(zhuān)利法第二十六條第三款規(guī)定，說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)對(duì)發(fā)明或者實(shí)用新型作出清楚、完整的說(shuō)明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)。
???? 醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)儆趯?shí)驗(yàn)性科學(xué)領(lǐng)域，對(duì)其產(chǎn)生影響的因素是多方面、相互交叉、錯(cuò)綜復(fù)雜的，僅以設(shè)計(jì)構(gòu)思提出的技術(shù)方案不一定能夠解決發(fā)明涉及的技術(shù)問(wèn)題，而必須依靠試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以說(shuō)明。同時(shí)，技術(shù)效果在這類(lèi)發(fā)明中占有十分突出的地位，故以試驗(yàn)數(shù)據(jù)定量地體現(xiàn)發(fā)明的效果，并將其與現(xiàn)有技術(shù)相比較是表明發(fā)明效果的最有效的方法之一。
???? 從用途發(fā)明專(zhuān)利的特點(diǎn)看，用途發(fā)明是發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)品新的性能，從而將其運(yùn)用于一個(gè)新的用途，發(fā)明的重點(diǎn)在于應(yīng)用，因此，在這類(lèi)發(fā)明專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)中必須明確該產(chǎn)品的新性能、用途、目的、適用范圍、使用方式、用法以及使用的條件等，同時(shí)還應(yīng)當(dāng)在說(shuō)明書(shū)中通過(guò)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的形式充分公開(kāi)該產(chǎn)品所達(dá)到的效果，使本領(lǐng)域技術(shù)人員相信其能夠?qū)崿F(xiàn)發(fā)明目的，并取得較好的技術(shù)效果。從第二醫(yī)藥用途發(fā)明專(zhuān)利的特點(diǎn)來(lái)看，在這類(lèi)發(fā)明專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明藥品的有效使用量、使用方法，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)詳細(xì)描述該藥品對(duì)第二適應(yīng)癥的治療效果，并證明第二適應(yīng)癥與已知用途之間的區(qū)別是非顯而易見(jiàn)的。否則，如果根據(jù)說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容不能確信該藥品具有并可以達(dá)到說(shuō)明書(shū)所述的技術(shù)效果，則從實(shí)現(xiàn)該藥品第二醫(yī)藥用途的角度出發(fā)，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法實(shí)現(xiàn)該發(fā)明。綜上，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)確定的第二醫(yī)藥用途發(fā)明專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)是否充分的標(biāo)準(zhǔn)是適當(dāng)?shù)?，并不是?duì)專(zhuān)利法第二十六條第三款的不當(dāng)解釋。
???? 本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)是以遞進(jìn)的方式分別給出了第一級(jí)至第五級(jí)化合物范圍，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以自然地理解所謂優(yōu)選級(jí)別的確定應(yīng)當(dāng)是與發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)密切相關(guān)的，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)是一致的，也就是說(shuō)特別優(yōu)選的個(gè)別的本發(fā)明化合物即第五級(jí)化合物的治療效果是最佳的。本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中記載了一種特別優(yōu)選的化合物的體外試驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)它們是對(duì)cGMP有專(zhuān)一性的PDEv的很強(qiáng)的選擇性抑制劑，同時(shí)，說(shuō)明書(shū)還記載了體內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果，即一種特別優(yōu)選的化合物誘發(fā)了陽(yáng)萎男性的陰莖勃起。盡管此級(jí)化合物有100多種，而說(shuō)明書(shū)在此并未明確是哪一個(gè)具體的化合物得出了上述結(jié)果，但是應(yīng)當(dāng)注意的是，一般情況下，說(shuō)明書(shū)中給出的具體化合物的數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果是由效果較好的化合物得出的。由此可知，較優(yōu)選的第四級(jí)化合物具有體外和體內(nèi)活性。第五級(jí)化合物作為說(shuō)明書(shū)給出的最優(yōu)選級(jí)別，其中的9個(gè)化合物結(jié)構(gòu)相似，其藥理學(xué)活性應(yīng)當(dāng)是近似的，因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員確認(rèn)作為這9個(gè)化合物之一的本專(zhuān)利權(quán)利要求化合物具有說(shuō)明書(shū)所述的治療效果是合乎情理的，而無(wú)需進(jìn)一步花費(fèi)創(chuàng)造性勞動(dòng)。專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)在第6228號(hào)決定中認(rèn)為治療效果與第五級(jí)化合物以及權(quán)利要求化合物缺乏關(guān)聯(lián)，從第四級(jí)化合物中篩選和確認(rèn)權(quán)利要求化合物具備治療效果需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)忽視了上述情況，理由不充分，本院不予支持，其在上述判斷的基礎(chǔ)上認(rèn)為本專(zhuān)利不符合專(zhuān)利法第二十六條第三款的規(guī)定是錯(cuò)誤的，故該決定應(yīng)予撤銷(xiāo)。
???? 鑒于專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)對(duì)潘華平以及聯(lián)想藥業(yè)公司等其他第三人關(guān)于本專(zhuān)利不符合專(zhuān)利法第二十六條第四款和第二十二條第三款的無(wú)效理由未予評(píng)述，故專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)應(yīng)當(dāng)針對(duì)這兩項(xiàng)理由重新作出無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定。
???? 綜上，專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)作出第6228號(hào)決定認(rèn)定事實(shí)有誤，適用法律錯(cuò)誤，應(yīng)予撤銷(xiāo)。依照《中華人民共和國(guó)行政訴訟法》第五十四條第（二）項(xiàng)第2目之規(guī)定，本院判決如下：
???? 一、撤銷(xiāo)被告中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)作出的第6228號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定；
???? 二、被告中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)重新就專(zhuān)利號(hào)為94192386.X的“用于治療陽(yáng)痿的吡唑并嘧啶酮類(lèi)”的發(fā)明專(zhuān)利權(quán)作出無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定。
???? 案件受理費(fèi)1000元，由被告中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)負(fù)擔(dān)（于本判決生效之日起7日內(nèi)交納）。
???? 如不服本判決，原告輝瑞愛(ài)爾蘭藥品公司可在本判決書(shū)送達(dá)之日起30日內(nèi)，被告中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)，第三人潘華平、天津市聯(lián)想藥業(yè)有限公司、通化鴻淘茂藥業(yè)有限公司、上海雙龍高科技開(kāi)發(fā)有限公司、成都華宇制藥有限公司、常州天普制藥有限公司、廣州白云山醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司、成都地奧制藥集團(tuán)有限公司、南京海光應(yīng)用化學(xué)研究所、常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司、重慶康爾威藥業(yè)股份有限公司、吉林制藥股份有限公司、合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司可在本判決書(shū)送達(dá)之日起15日內(nèi)，向本院提交上訴狀及其副本，并交納上訴案件受理費(fèi)1000元（開(kāi)戶(hù)行：中國(guó)工商銀行北京分行黃樓支行；戶(hù)名：北京市第一中級(jí)人民法院；帳號(hào)：144537－48），上訴于中華人民共和國(guó)北京市高級(jí)人民法院。
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???? 審 判 長(zhǎng) 張廣良
???? 代理審判員 儀 軍
???? 代理審判員 江建中
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???? 二 Ｏ Ｏ 六 年 六 月 二 日
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???? 書(shū) 記 員 佟 姝
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