衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)《性早熟診療指南(試行)》的通知 　　衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2010〕195號(hào) 　　各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生局： 　　為科學(xué)、規(guī)范地做好性早熟診療工作，促進(jìn)兒童健康成長(zhǎng)，我部制定了《性早熟診療指南(試行)》。現(xiàn)印發(fā)給你們，供醫(yī)療機(jī)構(gòu)在臨床診療工作中參考使用。 　　二〇一〇年十二月七日 　　性早熟診療指南(試行) 　　一、定義 　　性早熟(precocious puberty)是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)分為中樞性(促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟和外周性(非促性腺激素釋放激素依賴性)性早熟，以往分別稱(chēng)真性性早熟和假性性早熟。中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)具有與正常青春發(fā)育類(lèi)同的下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)發(fā)動(dòng)、成熟的程序性過(guò)程，直至生殖系統(tǒng)成熟;即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)，激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。外周性性早熟是緣于各種原因引起的體內(nèi)性甾體激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早現(xiàn)，不具有完整的性發(fā)育程序性過(guò)程。 　　二、病因 　　(一)中樞性性早熟。 　　1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。 　　2.由外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來(lái)。 　　3.未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的，稱(chēng)為特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic CPP, ICPP)。 　　4.不完全性中樞性性早熟，是CPP的特殊類(lèi)型，指患兒有第二性征的早現(xiàn)，其控制機(jī)制也在于下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動(dòng)，但它的性征發(fā)育呈自限性;最常見(jiàn)的類(lèi)型為單純性乳房早發(fā)育，若發(fā)生于2歲內(nèi)女孩，可能是由于下丘腦-性腺軸處于生理性活躍狀態(tài)，又稱(chēng)為“小青春期”。 　　女孩以ICPP為多，占CPP的80%-90%以上;而男孩則相反，80%以上是器質(zhì)性的。 　　(二)外周性性早熟。 　　1.按第二性征特征分類(lèi)：早現(xiàn)的第二性征與患兒原性別相同時(shí)稱(chēng)為同性性早熟，與原性別相反時(shí)稱(chēng)為異性性早熟。 　　2.常見(jiàn)病因分類(lèi) 　　2.1女孩 　　(1)同性性早熟(女孩的第二性征)：見(jiàn)于遺傳性卵巢功能異常如McCune-Albright綜合征、卵巢良性占位病變?nèi)缱月尚月殉材夷[、分泌雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤、異位分泌人絨毛膜促性腺激素(HCG)的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。 　　(2)異性性早熟(男性的第二性征)：見(jiàn)于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。 　　2.2男孩 　　(1)同性性早熟(男性第二性征)：見(jiàn)于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(較常見(jiàn))、腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、異位分泌HCG的腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。 　　(2)異性性早熟(女性第二性征)：見(jiàn)于產(chǎn)生雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸腫瘤、異位分泌HCG的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。 　　三、臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù) 　　(一)中樞性性早熟。 　　1.第二性征提前出現(xiàn)(符合定義的年齡)，并按照正常發(fā)育程序進(jìn)展，女孩：乳房發(fā)育，身高增長(zhǎng)速度突增，陰毛發(fā)育，一般在乳房開(kāi)始發(fā)育2年后初潮呈現(xiàn)。男孩：睪丸和陰莖增大，身高增長(zhǎng)速度突增，陰毛發(fā)育，一般在睪丸開(kāi)始增大后2年出現(xiàn)變聲和遺精。 　　2.有性腺發(fā)育依據(jù)，女孩按B超影像判斷，男孩睪丸容積≥4 ml。 　　3.發(fā)育過(guò)程中呈現(xiàn)身高增長(zhǎng)突增。 　　4.促性腺激素升高至青春期水平。 　　5.可有骨齡提前，但無(wú)診斷特異性。 　　不完全性中樞性性早熟中最常見(jiàn)的類(lèi)型為單純性乳房早發(fā)育，表現(xiàn)為只有乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征，乳暈無(wú)著色，呈非進(jìn)行性自限性病程，乳房多在數(shù)月后自然消退。 　　(二)外周性性早熟。 　　1.第二性征提前出現(xiàn)(符合定義的年齡)。 　　2.性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進(jìn)展。 　　3.性腺大小在青春前期水平。 　　4.促性腺激素在青春前期水平。 　　四、診斷流程和輔助檢查 　　(一)確定中樞性或外周性性早熟，除按臨床特征初步判斷外，需作以下輔助檢查： 　　1.基礎(chǔ)性激素測(cè)定?；A(chǔ)促黃體生成激素(LH)有篩查意義，如LH3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動(dòng)。憑基礎(chǔ)值不能確診時(shí)需進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。β-HCG和甲胎蛋白(AFP)應(yīng)當(dāng)納入基本篩查，是診斷分泌HCG生殖細(xì)胞瘤的重要線索。雌激素和睪酮水平升高有輔助診斷意義。 　　2.促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)。 　　(1)方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg (最大劑量100μg)皮下或靜脈注射，于注射的0、30、60和90min測(cè)定血清LH和卵泡刺激素(FSH)水平。 　　(2)判斷：如用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，激發(fā)峰值LH>3.3-5.0 IU/L是判斷真性發(fā)育界點(diǎn)，同時(shí)LH/FSH比值>0.6時(shí)可診斷為中樞性性早熟。目前認(rèn)為以激發(fā)后30-60min單次的激發(fā)值，達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)也可診斷。 　　如激發(fā)峰值以FSH升高為主，LH/FSH比值低下，結(jié)合臨床可能是單純性乳房早發(fā)育或中樞性性早熟的早期，后者需定期隨訪，必要時(shí)重復(fù)檢查。 　　3.子宮卵巢B超。單側(cè)卵巢容積≥1-3ml，并可見(jiàn)多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，可認(rèn)為卵巢已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài);子宮長(zhǎng)度>3.4-4cm可認(rèn)為已進(jìn)入青春發(fā)育狀態(tài)，可見(jiàn)子宮內(nèi)膜影提示雌激素呈有意義的升高。但單憑B超檢查結(jié)果不能作為CPP診斷依據(jù)。 　　4.骨齡。是預(yù)測(cè)成年身高的重要依據(jù)，但對(duì)鑒別中樞和外周性無(wú)特異性。 　　(二)病因?qū)W診斷。 　　1.中樞性性早熟病因診斷：確診為中樞性性早熟后需做腦CT或MRI檢查(重點(diǎn)檢查鞍區(qū))，尤其是以下情況： 　　(1)確診為CPP的所有男孩。 　　(2)6歲以下發(fā)病的女孩。 　　(3)性成熟過(guò)程迅速或有其他中樞病變表現(xiàn)者。 　　2.外周性性早熟病因診斷：按照具體臨床特征和內(nèi)分泌激素初篩后進(jìn)行進(jìn)一步的內(nèi)分泌檢查，并按需做性腺、腎上腺或其他相關(guān)器官的影像學(xué)檢查。如有明確的外源性性甾體激素?cái)z入史者可酌情免除復(fù)雜的檢查。 　　五、治療 　　(一)中樞性性早熟。 　　治療目標(biāo)為抑制過(guò)早或過(guò)快的性發(fā)育，防止或緩釋患兒或家長(zhǎng)因性早熟所致的相關(guān)的社會(huì)或心理問(wèn)題(如早初潮);改善因骨齡提前而減損的成年身高也是重要的目標(biāo)。但并非所有的ICPP都需要治療。 　　GnRH類(lèi)似物(GnRHa)是當(dāng)前主要的治療選擇，目前常用制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑。 　　1.以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征： 　　(1)骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者。 　　(2)預(yù)測(cè)成年身高：女孩1。 　　2.不需治療的指征： 　　(1)性成熟進(jìn)程緩慢(骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展)而對(duì)成年身高影響不顯者。 　　(2)骨齡雖提前，但身高生長(zhǎng)速度亦快，預(yù)測(cè)成年身高不受損者。因?yàn)榍啻喊l(fā)育是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，故對(duì)每個(gè)個(gè)體的以上指標(biāo)需動(dòng)態(tài)觀察。對(duì)于暫不需治療者均需進(jìn)行定期復(fù)查和評(píng)估，調(diào)整治療方案。 　　3.GnRHa劑量：首劑80-100μg/kg，最大量3.75mg;其后每4周注射1次，體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首劑后2周宜強(qiáng)化1次。但需強(qiáng)調(diào)的是，維持劑量應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定(包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展)，男孩劑量可偏大。對(duì)按照以上處理性腺軸功能抑制仍差者可酌情縮短注射間歇時(shí)間或增量。不同的GnRHa緩釋劑都有效，產(chǎn)品選擇決定于醫(yī)生用藥習(xí)慣和患者接受程度(如更接受肌肉或皮下注射)或當(dāng)?shù)禺a(chǎn)品供應(yīng)情況。 　　4.治療監(jiān)測(cè)和停藥決定：治療過(guò)程中每3-6個(gè)月測(cè)量身高以及性征發(fā)育狀況(陰毛進(jìn)展不代表性腺受抑狀況);首劑3-6個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，LH峰值在青春前期水平提示劑量合適。其后對(duì)女孩需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇(E2)和子宮、卵巢B超;男孩需復(fù)查基礎(chǔ)血清睪酮濃度以判斷性腺軸功能抑制狀況。每半年復(fù)查骨齡1次，結(jié)合身高增長(zhǎng)，預(yù)測(cè)成年身高改善情況。對(duì)療效不佳者需仔細(xì)評(píng)估原因，調(diào)整治療方案。首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見(jiàn)出血，但如繼后注射仍有出血時(shí)應(yīng)當(dāng)認(rèn)真評(píng)估。為改善成年身高的目的療程至少2年，具體療程需個(gè)體化。 　　一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時(shí)停藥，可望達(dá)最大成年身高，開(kāi)始治療較早者(12歲，男孩骨齡>14歲者。 　　有中樞器質(zhì)性病變的CPP患者應(yīng)當(dāng)按照病變性質(zhì)行相應(yīng)病因治療。錯(cuò)構(gòu)瘤是發(fā)育異常，如無(wú)顱壓增高或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者，不需手術(shù)，仍按ICPP藥物治療方案治療。蛛網(wǎng)膜下腔囊腫亦然。 　　(二)外周性性早熟。 　　按不同病因分別處理，如各類(lèi)腫瘤的手術(shù)治療，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥予以皮質(zhì)醇替代治療等。