各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局(藥品監(jiān)督管理局)：

　　為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)已上市中藥變更研究工作，保證研究質(zhì)量，國家局組織制定了《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》，現(xiàn)予印發(fā)，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行。

　　附件：已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)

　　國家食品藥品監(jiān)督管理局

　　二○一一年十一月十六日

　　附件：

　　已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)

　　目　　錄

　　一、概述

　　二、基本原則及要求

　　三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格

　　四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

　　五、變更生產(chǎn)工藝

　　六、變更藥品有效期或貯藏條件

　　七、變更藥品的包裝材料和容器

　　八、參考文獻(xiàn)

　　九、著者

　　已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)

　　一、概述

　　本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請(qǐng)人開展已上市中藥制劑在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用等方面的變更研究。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)其變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作，在完成相關(guān)工作后，向藥品監(jiān)督管理部門提出補(bǔ)充申請(qǐng)。需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的變更申請(qǐng)，其臨床試驗(yàn)研究應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)后實(shí)施。

　　本指導(dǎo)原則目前主要涉及以下項(xiàng)目：變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產(chǎn)工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地等。對(duì)于其他變更，應(yīng)根據(jù)其具體情況，按照本指導(dǎo)原則的基本原則進(jìn)行相應(yīng)工作。

　　本指導(dǎo)原則根據(jù)變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變;Ⅱ類變更屬于中度變更，其變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈铡⒗糜杏绊?，但變化不?Ⅲ類變更屬于重大變更，其變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響。類別劃分的目的是幫助申請(qǐng)人便于確定變更研究的內(nèi)容，有效地開展變更研究，進(jìn)行評(píng)估和申報(bào)。但在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據(jù)具體情況及其研究結(jié)果確定類別。

　　由于變更情況的復(fù)雜性，申請(qǐng)人作為變更研究的責(zé)任主體，需根據(jù)本指導(dǎo)原則的基本要求，以及藥品注冊(cè)管理的相關(guān)規(guī)定，根據(jù)產(chǎn)品的特性開展研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)評(píng)價(jià)角度闡述對(duì)已上市中藥進(jìn)行變更時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見相應(yīng)的指導(dǎo)原則。申請(qǐng)人可根據(jù)品種的具體特點(diǎn)和基礎(chǔ)研究情況，采用其他適宜的方法，但應(yīng)對(duì)采用的方法及其可靠性進(jìn)行說明。

　　由于中藥注射劑的特殊性，已上市中藥注射劑的變更研究指導(dǎo)原則另行制定。

　　二、基本原則及要求

　　(一)“必要、科學(xué)、合理”原則

　　已上市中藥變更應(yīng)體現(xiàn)變更的必要性、科學(xué)性、合理性。變更的提出與研究是基于對(duì)擬變更藥品的了解，是以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。注冊(cè)階段及其前期的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。因此，變更申請(qǐng)的研究結(jié)果應(yīng)是基于對(duì)擬變更產(chǎn)品的了解，并與變更內(nèi)容相比較而作出的科學(xué)合理判斷。由于變更研究工作的主體是申請(qǐng)人，申請(qǐng)人對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，對(duì)變更的原因、程度、必要性應(yīng)當(dāng)明確，并對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面進(jìn)行全面的研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，針對(duì)變更對(duì)藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評(píng)估，通過提供的研究資料說明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。

　　(二)“安全、有效及質(zhì)量可控”原則

　　已上市中藥變更應(yīng)保證其安全、有效及質(zhì)量可控。申請(qǐng)人需要通過一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的影響，具體研究工作宜根據(jù)變更的具體情況確定。

　　如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評(píng)估變更的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性。

　　對(duì)已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，任一環(huán)節(jié)的疏漏或缺失，均可能對(duì)藥品的安全、有效及質(zhì)量控制產(chǎn)生不良影響，應(yīng)加強(qiáng)系統(tǒng)研究和評(píng)估。

　　(三)研究用樣品要求

　　已上市中藥變更的研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究，一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，一般采用3批樣品進(jìn)行3～6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長期穩(wěn)定性考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

　　(四)關(guān)聯(lián)變更的要求

　　變更申請(qǐng)可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。如，藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。

　　對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路綜合考慮，并進(jìn)行相關(guān)研究。由于這些變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究。

　　(五)含毒性藥材制劑的要求

　　對(duì)于處方中含有毒性藥材制劑的變更，應(yīng)關(guān)注變更對(duì)藥品安全性的影響，尤其應(yīng)關(guān)注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關(guān)研究。(1)含大毒(劇毒)藥材的制劑;(2)含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑;(3)含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑;(4)含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。大毒藥材是指國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》(1988年)公布的28種毒性藥材和各版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒(或劇毒)的藥材。有毒藥材是指各版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材。各省(區(qū)、市)標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。

　　三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格

　　規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。一般地，對(duì)片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格分別以每片、每粒、每丸的重量表示;而對(duì)顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝規(guī)格的變更。涉及輔料變更的應(yīng)參照輔料變更的相關(guān)要求進(jìn)行。

　　變更規(guī)格應(yīng)有科學(xué)、合理、必要的依據(jù)，應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則，其規(guī)格需根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)。研究工作需關(guān)注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。

　　(一)I 類變更

　　此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，主要包括以下情形：只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更;改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。

　　研究工作主要依據(jù)變更后規(guī)格與原規(guī)格藥品制劑處方、工藝、日服/用藥量等的一致性情況進(jìn)行。宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更規(guī)格后藥品與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較性研究。

　　一般需要提供以下資料：

　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

　　2.如有必要，提供變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

　　4.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。第一種情形，如不涉及包裝材質(zhì)等的改變，一般可不提供;但如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料。

　　(二)Ⅲ類變更

　　此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響，對(duì)于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，并根據(jù)研究情況進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。此類藥品規(guī)格變更需要進(jìn)行較全面的研究工作：

　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

　　2.必要時(shí)，提供制劑處方研究資料。

　　3.變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

　　5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。

　　6.必要時(shí)，提供相關(guān)的藥理毒理研究資料。

　　7.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。

　　四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

　　變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類、用量、來源、型號(hào)或級(jí)別等。

　　此類變更應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對(duì)藥品的影響程度，制劑的特性等進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，重點(diǎn)考察以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的輔料是否會(huì)影響制劑藥物溶出或釋放行為，或?yàn)橛绊懼苿w內(nèi)藥物吸收速度和程度的關(guān)鍵性輔料。第二，制劑的特性。對(duì)于不同特性制劑，輔料變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、療效和安全性造成不同的影響。

　　對(duì)于使用新輔料的，應(yīng)按新輔料相關(guān)要求提供研究資料，并按照Ⅲ類變更要求。

　　(一)Ⅰ類變更

　　此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變。如變更輔料來源、型號(hào)或級(jí)別;普通制劑增加或減少輔料的用量，或增加或減少對(duì)藥物的吸收、利用不產(chǎn)生明顯影響的輔料;固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料;刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類;采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的包合材料，如β-環(huán)糊精;或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101;起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。

　　此類變更一般應(yīng)符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑;變更的輔料為常用輔料，具有法定標(biāo)準(zhǔn)，符合輔料管理要求，且輔料變更幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量;變更輔料來源、型號(hào)或級(jí)別，其質(zhì)量控制要求不應(yīng)低于原質(zhì)量控制要求。

　　此類變更情況較為復(fù)雜，無論何種變更，如果對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求。

　　一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

　　2.變更前后輔料相關(guān)情況及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　3.制劑處方研究資料。

　　4.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料。

　　5.變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　6.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

　　7.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。

　　(二)Ⅱ類變更

　　此類變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代;增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類;起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進(jìn)劑的種類或用量改變;起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變等。此類變更，除上述Ⅰ類變更相關(guān)工作外，應(yīng)進(jìn)行以下研究工作：

　　1.根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗(yàn)資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。

　　2.臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病證的，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對(duì)。

　　(三)Ⅲ類變更

　　此類變更對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更;外用制劑中增加或刪除對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的輔料;起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用量的改變等。對(duì)于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，并根據(jù)其結(jié)果，進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。這些變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，包括通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明變更對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。除上述Ⅰ類變更相關(guān)工作外，一般還應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

　　1.相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。

　　2.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。

　　五、變更生產(chǎn)工藝

　　變更生產(chǎn)工藝包括變更生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等，及由于變更關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備所引起的以上變更。

　　生產(chǎn)工藝的變更可能涉及中藥生產(chǎn)中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，應(yīng)注意對(duì)相關(guān)的變更進(jìn)行相應(yīng)研究。

　　生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，應(yīng)說明具體的變更情況(包括完整的生產(chǎn)工藝及過程控制情況)，通過分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面分析和評(píng)估變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對(duì)藥物有效性、安全性方面的影響，并按照本指導(dǎo)原則中要求較高的變更類別進(jìn)行相關(guān)工作。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。

　　生產(chǎn)設(shè)備的變更，主要通過設(shè)備變更前后的比較，評(píng)估設(shè)備變更是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否會(huì)導(dǎo)致藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收、利用。

　　由于中藥成分的復(fù)雜性，以及生產(chǎn)過程中影響因素眾多，如影響中藥材提取過程的因素較多，各因素之間還存在一定的交互影響(這種影響一定條件下還很大)，使得變更對(duì)藥物的影響難以通過分析闡明，難以判斷其相關(guān)研究工作應(yīng)按哪類變更進(jìn)行，從保證藥物穩(wěn)定均一、安全有效出發(fā)，在變更提取溶劑用量等工藝參數(shù)時(shí)，一般應(yīng)按照Ⅲ類變更進(jìn)行研究。若提供充分的研究數(shù)據(jù)證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進(jìn)行。

　　(一)I 類變更

　　此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝(其粉碎粒度基本相同)、濃縮干燥工藝或制粒工藝(縮短受熱時(shí)間或降低受熱溫度)等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。

　　此類變更一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

　　2.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料，包括變更所涉及的生產(chǎn)工序質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料;擬變更工藝樣品(3批)與原生產(chǎn)工藝樣品(10批)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究，以及其他指標(biāo)成分含量等的比較研究資料。

　　3.涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變的，提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。

　　4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

　　5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。

　　(二)Ⅱ類變更

　　此類變更對(duì)其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變，如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時(shí)間的工藝操作，應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于Ⅱ類變更。

　　此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

　　2.變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料。

　　3.變更前后質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　4.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

　　5.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。

　　6.臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病證的，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對(duì)。

　　(三)Ⅲ類變更

　　此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變;工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等;工藝參數(shù)改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。

　　此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，除上述Ⅱ類變更相關(guān)工作外，尚需根據(jù)需要進(jìn)行相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究，及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究。

　　六、變更藥品有效期或貯藏條件

　　變更藥品有效期或貯藏條件可能包含以下幾種情況：(1)延長有效期;(2)縮短有效期;(3)嚴(yán)格貯藏條件;(4)放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作。

　　申報(bào)的藥品有效期應(yīng)不超過所進(jìn)行的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察時(shí)間。

　　變更藥品有效期或貯藏條件一般屬于Ⅰ類變更。如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)不一致，質(zhì)量控制項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，或者生產(chǎn)工藝或制劑處方發(fā)生變更等，需根據(jù)變更情況進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。

　　(一)延長藥品有效期或放寬貯藏條件

　　這種變更是指產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化，且穩(wěn)定性試驗(yàn)是按照產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行的。對(duì)于因產(chǎn)品生產(chǎn)工藝或處方發(fā)生變更而延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍;對(duì)于因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制項(xiàng)目或方法發(fā)生變更，使藥品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍。

　　(二)縮短藥品有效期或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件

　　這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問題而要求縮短產(chǎn)品有效期或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件。一般而言，通過縮短藥品有效期和嚴(yán)格藥品貯藏條件，可以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。

　　此類變更主要依據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果，一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

　　2.穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前條件的穩(wěn)定性情況的比較。

　　七、變更藥品的包裝材料和容器

　　藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器，外包裝及附屬物(如給藥器具，藥棉、干燥劑等)。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器(包括包材的類型、容器的大小和形狀)，變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包裝。此類變更一般屬于Ⅰ類變更。

　　變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)保證藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的材料。

　　變更藥品的包裝材料和容器對(duì)藥品的質(zhì)量、安全性及有效性的影響一般與下述因素有關(guān)，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統(tǒng)的特性，以及包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性等。某些情況下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求，但實(shí)際上對(duì)藥品內(nèi)在質(zhì)量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝等所進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作的側(cè)重點(diǎn)不完全一致。

　　研究工作需根據(jù)藥品包裝材料的適用范圍、包裝容器系統(tǒng)的特性、劑型的特點(diǎn)、藥品的給藥途徑等綜合進(jìn)行。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注變更前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發(fā)生相互作用。對(duì)于以下(一)～(四)類情形，如果符合其前提條件的限制(如半固體和液體制劑中不得含有機(jī)溶劑等)，一般藥物和包裝材料、容器之間發(fā)生相互作用的可能性不大，穩(wěn)定性研究中可以不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問題。而(五)類情形一般可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，穩(wěn)定性研究中尚需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間的相互作用。

　　(一)變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀

　　變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀，其前提條件是包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格。

　　此類變更需要說明變更原因，變更的具體情況，說明變更的必要性和合理性。

　　(二)變更直接接觸藥品的包裝材料和容器

　　這類變更只涉及非無菌固體制劑(如片劑、膠囊、栓劑等)，非無菌半固體制劑及液體制劑(如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液等)。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。

　　此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變?cè)b系統(tǒng)的特性(例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用)。

　　此類變更需要根據(jù)變更的具體情況，進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作，需重點(diǎn)關(guān)注變更后包裝材料與變更前包裝材料相比，是否具有一致或更好的防水/氧氣滲透能力，或者具有較好的避光功能。

　　(三)變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小或形狀

　　由于此項(xiàng)變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對(duì)變更前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行比較。

　　以上三類情形，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：

　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。

　　2.變更前后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如對(duì)水蒸氣的滲透能力、包裝容器情況等。

　　3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

　　4.穩(wěn)定性研究資料，包括與原包裝藥品穩(wěn)定性情況的比較。

　　(四)變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物

　　此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統(tǒng)中產(chǎn)品穩(wěn)定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服用，并在包裝標(biāo)簽中明確注明。

　　此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但需注意變更后產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受影響。

　　此類變更需說明變更的原因、變更的具體情況，說明變更的必要性、合理性。說明所用干燥劑的組成。說明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化。在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑。

　　(五)對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著影響的變更

　　1.除(二)中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。

　　2.對(duì)于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng);從單劑量包裝變更為多劑量包裝;包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。

　　3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。

　　4.包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。

　　5.變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過，如新批準(zhǔn)的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。

　　對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著影響的變更需進(jìn)行較系統(tǒng)的研究驗(yàn)證工作：

　　1.變更的原因，說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。對(duì)于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致。

　　2.變更前后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中的使用情況。

　　3.變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

　　4.穩(wěn)定性研究資料，包括與原包裝藥品穩(wěn)定性情況的比較。穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點(diǎn)進(jìn)行的各項(xiàng)檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對(duì)性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對(duì)藥品質(zhì)量、安全性的影響。

　　八、參考文獻(xiàn)

　　1.《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》，國食藥監(jiān)注﹝2008﹞3號(hào)

　　2.《關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知》，國食藥監(jiān)注﹝2008﹞287號(hào)

　　3.《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》，國食藥監(jiān)注﹝2008﹞242號(hào)

　　九、著者

　　《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組