國食藥監(jiān)注[2007]213號 各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）： 　　為規(guī)范和指導(dǎo)中藥、天然藥物研究工作，保證研發(fā)質(zhì)量，國家局組織制定了《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥學(xué)研究資料綜述》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥理毒理研究資料綜述》、《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——臨床試驗資料綜述》，現(xiàn)予印發(fā)，請參照執(zhí)行。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監(jiān)督管理局 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○○七年四月十五日 　　　　　　　中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　——對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價 　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　錄 　　一、概述 　　二、撰寫格式和內(nèi)容 　?。ㄒ唬┲兴帯⑻烊凰幬镄滤幧暾? 　　1．申請臨床試驗 　　1．1品種概況 　　1．2主要研究結(jié)果總結(jié) 　　1．3綜合分析與評價 　　2．申請生產(chǎn) 　　2．1品種概況 　　2．2主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．3綜合分析與評價 　?。ǘ┮延袊覙藴实闹兴?、天然藥物的申請 　　1．品種概況 　　2．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　3．綜合分析與評價 　　三、參考文獻 　　四、著者 　　　　　　　中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　——對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價 　　一、概述 　　《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價》（簡稱指導(dǎo)原則），是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)要求而制訂。 　　本指導(dǎo)原則針對中藥、天然藥物研發(fā)立題目的與依據(jù)、主要研究結(jié)果的總結(jié)、綜合分析與評價等方面，對申報資料格式與內(nèi)容進行規(guī)范并做出一般性的要求。該資料是對藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究綜述資料的進一步總結(jié)和提煉，強調(diào)對各項研究結(jié)果及其相互聯(lián)系的綜合分析與評價。注冊申請人需在“安全、有效、質(zhì)量可控”這一藥物研究和技術(shù)評價共同遵守的原則指導(dǎo)下，對申報品種進行綜合分析與評價，以期得出科學(xué)、客觀的結(jié)論。 　　不同注冊分類的藥品資料的撰寫可參照本指導(dǎo)原則的一般要求，并結(jié)合品種的特點，在具體內(nèi)容上有所側(cè)重或取舍。 　　本指導(dǎo)原則分為中藥、天然藥物新藥申請和已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑的申請兩部分。中藥、天然藥物新藥申請部分又分為申請臨床和申請生產(chǎn)兩部分。 　　二、撰寫格式和內(nèi)容 　?。ㄒ唬┲兴帯⑻烊凰幬镄滤幧暾? 　　1．申請臨床試驗 　　1．1．品種概況 　　簡述基本情況，包括： 　　藥品名稱和注冊分類。如有附加申請，需進行說明。 　　處方（組成、劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制劑，應(yīng)說明有效部位或有效成分及其臨床擬用劑量確定的依據(jù)。原料藥、輔料的質(zhì)量標準出處。是否有貴細藥材、瀕危藥材，是否對原料來源進行過調(diào)研。 處方來源，申報的功能主治（適應(yīng)癥），用法用量及折合原料藥量〔臨床擬用量，按60kg體重計算的g（mg）/kg或g（mg）原藥材/kg〕、用藥特點，擬定療程。 　　如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則需簡要說明擬改劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說明原標準出處，比較現(xiàn)標準與原標準的功能主治、日用原料藥量是否一致。 　　是否有臨床應(yīng)用史，有無不良反應(yīng)報道，相關(guān)的研究進展情況。 　　簡述研發(fā)背景和研發(fā)過程，包括知識產(chǎn)權(quán)方面內(nèi)容。 　　申報單位、全部試驗單位（分別描述藥學(xué)、藥理毒理及臨床試驗單位）。 1．2．主要研究結(jié)果總結(jié)　　1．2．1　藥學(xué) 　　簡述制法及工藝參數(shù)、中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果。若為改劑型的品種，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同及參數(shù)的變化情況。 　　簡述質(zhì)量標準中列入的鑒別和檢查項目、方法和結(jié)果。闡述對毒性成分等的控制方法。說明含量測定指標、方法及含量限度。 　　簡述穩(wěn)定性考察方法及結(jié)果，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器。 　　1．2．2　藥理毒理 　　簡述藥效學(xué)試驗結(jié)果，重點說明支持功能主治（適應(yīng)癥）的試驗結(jié)果。 　　簡述一般藥理學(xué)的試驗結(jié)果。 　　簡述急性毒性試驗的主要結(jié)果，重點描述毒性反應(yīng)，提供半數(shù)致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量。 　　簡述長期毒性試驗的主要結(jié)果，包括受試動物，劑量組別，給藥途徑，給藥周期，安全劑量、中毒劑量、毒性作用靶器官以及毒性反應(yīng)可逆程度等。 　　簡述致突變、生殖毒性、致癌試驗結(jié)果。 　　簡述過敏性、溶血性、刺激性及依賴性試驗結(jié)果。 　　簡述動物藥代動力學(xué)（吸收、分布、代謝與排泄）的特征，提供主要的藥代動力學(xué)參數(shù)。 　　1．2．3　臨床 　　簡述處方來源、應(yīng)用、篩選或演變過程，說明處方合理性的依據(jù)。如按中醫(yī)理論組方，應(yīng)簡述處方中君、臣、佐、使及各自功用，如有相關(guān)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，還應(yīng)簡述原臨床適應(yīng)病癥、用法、用量、療程、療效及特點和安全性情況。 　　簡述擬選擇適應(yīng)病癥的病因、病機、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；申請注冊藥物的特點和擬臨床定位。 　　簡述臨床試驗計劃。若有不同期或階段的臨床試驗，需要考慮不同試驗的聯(lián)系和區(qū)別，可圍繞擬選適應(yīng)病癥，結(jié)合受試藥物的特點，分析試驗設(shè)計的合理性。如申請減或免臨床研究，需說明理由。 　　1．3．綜合分析與評價 　　根據(jù)研究結(jié)果，結(jié)合立題依據(jù)，對質(zhì)量可控性、安全性、有效性及研究工作的科學(xué)性、規(guī)范性和完整性進行綜合分析與評價。在完整地了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，整體把握申報品種對擬選適應(yīng)病癥的有效性和臨床應(yīng)用的安全性。綜合分析藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián)，權(quán)衡臨床研究的風險/受益情況，為是否或如何進行臨床研究提供支持和依據(jù)。 　　1．3．1　質(zhì)量可控性 　　根據(jù)處方組成、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗和/或處方各組成藥物臨床應(yīng)用背景以及現(xiàn)代研究進展，結(jié)合所擬定的適應(yīng)病癥，評價劑型選擇、制備工藝及質(zhì)量標準的合理性，分析工藝研究、質(zhì)量標準研究與藥品安全、有效的相關(guān)性，綜合評價質(zhì)量可控性。 　　1．3．2　安全性 　　根據(jù)中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗、處方中各組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進展以及擬選適應(yīng)病癥，結(jié)合藥效學(xué)、毒理學(xué)及藥代動力學(xué)等試驗結(jié)果，對其安全性進行綜合分析和判斷。 　　根據(jù)藥效學(xué)、毒理學(xué)及藥代動力學(xué)等試驗結(jié)果，明確安全劑量、中毒劑量、毒性靶器官及毒性反應(yīng)可逆程度，分析藥效學(xué)有效劑量與毒理學(xué)安全劑量的關(guān)系，以及與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系，判斷安全范圍，提示臨床可能的不良反應(yīng)和應(yīng)關(guān)注的監(jiān)測指標（包括安全性指標和藥代動力學(xué)參數(shù)），綜合評價安全性。 　　處方中含有毒性藥材或毒性成分時，應(yīng)結(jié)合工藝、質(zhì)量標準研究情況，分析藥學(xué)研究與毒理學(xué)研究的相關(guān)性，綜合評價安全性。 　　當毒理學(xué)研究出現(xiàn)了與處方組成藥物特點不相符合、難以解釋的毒性反應(yīng)時，應(yīng)結(jié)合藥學(xué)研究等情況和文獻資料，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因，綜合評價安全性。 　1．3．3　有效性 　　從中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗、處方各組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進展，藥效學(xué)試驗結(jié)果與臨床擬選擇適應(yīng)病癥的關(guān)系等方面，對申報品種的有效性進行綜合分析和判斷。 　　根據(jù)藥效學(xué)試驗結(jié)果說明有效劑量和/或起效劑量，為擬定臨床試驗劑量提供參考。如有藥代動力學(xué)試驗結(jié)果，應(yīng)結(jié)合藥效學(xué)試驗結(jié)果，為擬定臨床試驗劑量與用藥間隔提供參考。 　　綜合評估申報品種對擬選適用人群的可能受益情況，評估可能存在的問題或風險以及預(yù)防措施。經(jīng)過科學(xué)、合理的分析，做出其能否進行臨床試驗的評價。 　　2．申請生產(chǎn) 　　2．1．品種概況 　　簡要介紹申報品種的基本情況，包括： 　　藥品名稱和注冊分類。如有附加申請，需進行說明。 　　處方（組成、劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。明確處方中是否含有十八反、十九畏及毒性藥材。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原藥材、輔料的質(zhì)量標準出處。 　　處方來源，功能主治（適應(yīng)癥）。處方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中醫(yī)理論組方，可略）。用法用量、用藥特點。 　　適應(yīng)病癥的病因、病機、治療等研究現(xiàn)狀及存在的主要問題；簡述與國內(nèi)外已上市同類品種的比較，申請注冊藥物的特點和臨床定位。 　　如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則需簡要說明所改劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說明原標準出處，比較現(xiàn)標準與原標準的功能主治、日用原料藥量是否一致。 　　是否有臨床應(yīng)用史，有無不良反應(yīng)報道。 　　臨床批件情況（獲批件號和批準時間，批件中“審批結(jié)論”具體內(nèi)容及完成情況）。 　　臨床試驗時間、臨床試驗病癥、病例數(shù)。 　　臨床試驗負責單位，臨床試驗參加單位數(shù)目。 　　2．2．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．2．1　藥學(xué) 　　簡述臨床研究期間補充完善的藥學(xué)研究結(jié)果。 　　明確臨床研究前、后制備工藝的一致性。對于改劑型品種，說明現(xiàn)工藝和原工藝的異同。 　　簡述質(zhì)量標準內(nèi)容及擬定的含量限度。說明非法定來源的對照品是否提供了法定部門的標定結(jié)果。 　　簡述穩(wěn)定性研究方法及結(jié)果。擬定的有效期。 　　2．2．2　藥理毒理 　　簡述臨床研究期間補充完成的藥理毒理研究結(jié)果。 根據(jù)藥效學(xué)、毒理學(xué)和藥代動力學(xué)試驗結(jié)果，簡述其藥理毒理作用和藥代動力學(xué)過程。 　　簡述安全性試驗得出的對臨床試驗安全性觀察具有參考價值的結(jié)論。　　2．2．3　臨床 　　簡述試驗主要目的，隨機、對照、盲法的設(shè)計與實施，診斷標準、納入標準和排除標準關(guān)鍵內(nèi)容，觀察指標，療效標準和評價方法；給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定；質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析評價。影響療效評價主要因素的組間均衡性分析。 　　簡述臨床試驗有效性結(jié)果。應(yīng)綜合考慮以下因素：受試人群特征，包括人口統(tǒng)計學(xué)特征，疾病分級、其他潛在的重要變異，排除人群，特殊人群，討論受試人群和上市后可能用藥人群的區(qū)別；病例入選情況，研究觀察周期，研究終點的選擇是否合理；研究結(jié)果的臨床價值/意義。 　　描述臨床試驗安全性結(jié)果。特別注意非預(yù)期的不良反應(yīng)及不能肯定與試驗藥物無關(guān)的不良事件及其程度和轉(zhuǎn)歸。 　　簡述試驗過程中存在的問題及對試驗結(jié)果的影響。 　　若有不同期或階段的臨床試驗，需要考慮不同試驗的聯(lián)系和區(qū)別，可圍繞適應(yīng)癥結(jié)合受試藥物的特點，分析試驗設(shè)計的合理性與試驗結(jié)果的可靠性。 2．3．綜合分析與評價 　　應(yīng)將研究過程中的思路、方法、體會更多的體現(xiàn)在綜合評價中，以突出申報品種的特點。根據(jù)研究結(jié)果，結(jié)合立題依據(jù)，對其的質(zhì)量可控性、安全性、有效性及研究工作的科學(xué)性、規(guī)范性和完整性進行綜合分析與評價。在完整地了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，整體把握對所選適應(yīng)人群的有效性和安全性。綜合分析藥品研發(fā)過程中藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究結(jié)果之間的相互關(guān)聯(lián)。在臨床試驗的合法性、設(shè)計的合理性評價的基礎(chǔ)上，對所選適用人群的受益情況及臨床應(yīng)用后可能存在的問題或風險作出綜合評估。 　　2．3．1　質(zhì)量可控性 　　從質(zhì)量可控的角度出發(fā)，分析質(zhì)量標準的質(zhì)控指標及限度與原料藥、工藝及穩(wěn)定性之間的關(guān)系，評價質(zhì)量標準與安全性及有效性的聯(lián)系。若毒理或臨床研究中出現(xiàn)明顯的毒性或不良反應(yīng)，應(yīng)進一步分析原因，說明相應(yīng)的解決方法。 　　2．3．2　安全性 　　以臨床試驗結(jié)果為依據(jù)，結(jié)合受試人群特征及藥理毒理試驗結(jié)果，綜合評價申報品種的安全性，歸納不良反應(yīng)、注意事項和禁忌、特殊人群以及藥物相互作用。分析可能的高風險人群。分析安全性問題對申報品種臨床廣泛應(yīng)用的可能影響。 　　說明非預(yù)期的安全性問題并予以分析，同時還應(yīng)說明是否對臨床試驗中出現(xiàn)的非預(yù)期不良反應(yīng)進行了進一步的非臨床安全性研究。 　　當臨床研究出現(xiàn)不良反應(yīng)或者出現(xiàn)無法確定與申報品種因果關(guān)系的不良事件時，要回溯藥理毒理試驗結(jié)果，并結(jié)合中醫(yī)理論、既往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗、處方組成藥物臨床應(yīng)用背景、現(xiàn)代研究進展，對其安全性進行綜合分析和判斷，為臨床安全用藥提供參考。 　　2．3．3　有效性 　　以臨床試驗結(jié)果為依據(jù)，針對臨床試驗所選受試人群的特點，分析申報品種的療效及特點。明確功能主治（適應(yīng)癥）。 　　評價整個試驗過程中存在的問題及對試驗結(jié)果的影響。 　　綜合評估對所選適用人群的受益情況，評估廣泛臨床應(yīng)用后可能存在的問題或風險以及預(yù)防措施。 　?。ǘ┮延袊覙藴实闹兴帯⑻烊凰幬锏纳暾? 　　1．品種概況 　　簡要介紹申報品種的基本情況，包括： 　　藥品名稱、國家標準的出處，申報品種的處方（組成、劑量）、劑型、輔料、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。說明處方、日用原料藥量與已有國家標準藥品的一致性。是否附加申請非處方藥。 　　申報單位。 　　2．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．1．藥學(xué) 　　說明生產(chǎn)工藝與原工藝的一致性。簡述中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果。 　　說明原料、輔料法定標準出處。 　　簡述質(zhì)量標準中列入的鑒別和檢查項目、方法和結(jié)果，說明含量測定指標、方法及含量限度。對新增或修訂的內(nèi)容應(yīng)予說明。 　　簡述穩(wěn)定性考察方法及結(jié)果，說明直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件及擬定的有效期。 　　2．2．藥理毒理 　　根據(jù)需要提供相關(guān)研究結(jié)果。 　　2．3．臨床 　　質(zhì)量標準及說明書中處方、功能主治、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項是否與已有國家標準藥品一致，如有修改之處，需說明理由。簡述原藥品不良反應(yīng)報道?！境煞荨炕颉局饕煞荨恐兴幬妒欠癜凑諊沂称匪幤繁O(jiān)督管理局公布的順序排列。如附加申請非處方藥，提供的說明書是否按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的非處方藥說明書格式和內(nèi)容修訂。 　　如需要進行臨床研究，參考新藥的格式和要求。 　　3．綜合分析與評價 　　圍繞藥學(xué)、藥理毒理以及臨床等方面研究結(jié)果與已有國家標準藥品進行比較、分析，評價與已有國家標準藥品日用原料藥量、工藝等方面的一致性，如有修改，應(yīng)說明理由。同時，說明質(zhì)量標準的完善情況。 　　三、參考文獻 　　1．ICHharmonisedtripartiteguideline．OrganizationoftheCommonTechnicalDocumentfortheregistrationofpharmaceuticalsforhumanuseM4． 　　四、著者 　　《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組 　中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　　　　——藥學(xué)研究資料綜述 　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　錄 　　一、概述 　　二、撰寫格式和內(nèi)容　（一）中藥、天然藥物新藥申請 　　1．申請臨床試驗 　　1．1主要研究結(jié)果總結(jié) 　　1．2分析與評價 　　2．申請生產(chǎn) 　　2．1主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．2分析與評價 　?。ǘ┮延袊覙藴实闹兴?、天然藥物的申請 　　1．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．分析與評價 　　三、參考文獻 　　四、著者 　　　　　　　中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　　　　——藥學(xué)研究資料綜述 　　一、概述 　　中藥、天然藥物藥學(xué)研究資料綜述撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則（簡稱指導(dǎo)原則），是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)要求而制訂。 　　本指導(dǎo)原則的制訂旨在指導(dǎo)申請人規(guī)范對藥學(xué)研究綜述資料的撰寫，引導(dǎo)申請人對藥學(xué)研究結(jié)果及藥學(xué)與藥理毒理、臨床等相關(guān)研究之間的相互聯(lián)系進行分析與評價，關(guān)注藥品研究的科學(xué)性和系統(tǒng)性，從而提高藥品研究開發(fā)的水平。 　　藥學(xué)研究內(nèi)容包括原料藥〔包括藥材（含飲片）、提取物（含有效部位、有效成分）、化學(xué)藥等〕的鑒定與前處理、劑型選擇、制備工藝研究、中試研究、質(zhì)量研究及質(zhì)量標準的制訂、穩(wěn)定性研究（包括直接接觸藥品的包裝材料或容器的選擇）等。藥學(xué)研究資料綜述則是申請人對所進行的藥學(xué)研究結(jié)果的總結(jié)、分析與評價。 　　本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括：新藥申請和已有國家標準的中藥、天然藥物的申請；新藥申請又包括申請臨床研究和申請生產(chǎn)。 　　二、撰寫格式和內(nèi)容 　?。ㄒ唬┲兴帯⑻烊凰幬镄滤幧暾? 　　1．申請臨床試驗 　　1．1．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　1．1．1　劑型選擇及規(guī)格的確定依據(jù) 　　根據(jù)試驗研究結(jié)果和/或文獻，簡述劑型選擇及規(guī)格確定的依據(jù)。 　　1．1．2　制備工藝的研究 　　簡述制劑處方和制法。若為改變劑型品種，還需簡述現(xiàn)工藝和原工藝的異同及有關(guān)參數(shù)的變化情況。 　　簡述制備工藝參數(shù)及確定依據(jù)，如：提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型工藝的試驗方法、考察指標、輔料種類和用量等。 　　簡述中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果，包括批次、投料量、輔料量、中間體得量（率）、成品量（率）。說明成品中含量測定成分的實際轉(zhuǎn)移率。 評價工藝的合理性，分析工藝的可行性。 1．1．3　質(zhì)量研究及質(zhì)量標準 　　原料藥、輔料的質(zhì)量標準： 　　說明原料藥、輔料法定標準出處。簡述原料藥新建立的質(zhì)量控制方法及含量限度。無法定標準的原料藥或輔料，說明是否按照相關(guān)技術(shù)要求進行了研究及申報，簡述結(jié)果。 說明是否建立了中間體的相關(guān)質(zhì)量控制方法，簡述檢測結(jié)果。 　　成品質(zhì)量標準： 　　鑒別：簡述質(zhì)量標準中列入的鑒別項目、方法及結(jié)果，包括所采用的鑒別方法、鑒別藥味、對照藥材和/或?qū)φ掌贰㈥幮詫φ战Y(jié)果、方法是否具有專屬性。對未列入質(zhì)量標準的藥味說明不列入質(zhì)量標準（草案）正文的原因。說明對照品和/或?qū)φ账幉牡膩碓础? 　　檢查：說明檢查項目、檢查依據(jù)、檢查方法及結(jié)果。并簡述與安全性有關(guān)的指標是否建立了質(zhì)量控制方法和限度，如：重金屬及有害元素、有機溶劑殘留量、農(nóng)藥殘留量、黃曲霉毒素、大孔樹脂殘留物等。 　　浸出物測定：說明是否建立了浸出物測定方法，簡述檢測結(jié)果。 　　含量測定：說明含測指標的確定依據(jù)、方法學(xué)研究結(jié)果、樣品測定的批次、含量限度制定的依據(jù)、對照品的來源及純度等。 　　說明非法定來源的對照品是否按照相關(guān)技術(shù)要求進行了研究，簡述研究結(jié)果。 　　簡述樣品的自檢結(jié)果。 　　評價所制訂質(zhì)量標準的合理性和可控性。 　　1．1．4　穩(wěn)定性研究 　　簡述穩(wěn)定性考察結(jié)果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。需要進行影響因素考察的，還需簡述影響因素的考察結(jié)果。評價樣品的穩(wěn)定性。 　　1．2．分析與評價 對劑型選擇、工藝研究、質(zhì)量控制研究、穩(wěn)定性考察的結(jié)果進行總結(jié)，分析各項研究結(jié)果之間的聯(lián)系。結(jié)合臨床應(yīng)用背景、藥理毒理研究結(jié)果及相關(guān)文獻等，分析藥學(xué)研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性。評價工藝合理性、質(zhì)量可控性，初步判斷穩(wěn)定性。 　　2．申請生產(chǎn) 　　2．1．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　2．1．1　臨床批件情況 簡述臨床批件內(nèi)容，包括：批件號、批準時間、要求完成的內(nèi)容等。簡述針對批件要求所進行的研究結(jié)果?！　?．1．2　生產(chǎn)工藝 　　明確臨床研究前、后制備工藝的一致性。 　　若確需改變，說明改變的時間、內(nèi)容及合理性，是否按照有關(guān)法規(guī)進行了申報。 簡述中試樣品的批次、規(guī)模、質(zhì)量檢查結(jié)果等，說明工藝是否穩(wěn)定、合理、可行。 　　2．1．3　質(zhì)量研究及質(zhì)量標準 　　簡述質(zhì)量標準較臨床前是否有完善和/或提高，并說明其內(nèi)容及依據(jù)。 　　簡述質(zhì)量標準的主要內(nèi)容。說明含量測定的批次、擬定的含量限度及確定依據(jù)。說明對照品的來源及純度等。 　　說明非法定來源的對照品是否提供了法定部門的標定結(jié)果。 　　2．1．4　穩(wěn)定性研究 　　簡述穩(wěn)定性研究結(jié)果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評價樣品的穩(wěn)定性，擬定有效期及貯藏條件。 　　2．1．5　說明書、包裝、標簽 　　明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊證和質(zhì)量標準。簡述說明書、包裝、標簽中【成分】、【性狀】、【規(guī)格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內(nèi)容。 　　2．2．分析與評價 　　對制備工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究的結(jié)果進行總結(jié)，分析各項研究結(jié)果之間的聯(lián)系。結(jié)合臨床研究結(jié)果等，分析藥學(xué)研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性。評價工藝可行性、質(zhì)量可控性和藥品穩(wěn)定性。 （二）已有國家標準的中藥、天然藥物的申請 　　1．主要研究結(jié)果總結(jié) 　　1．1　生產(chǎn)工藝 　　簡述生產(chǎn)工藝與原工藝的一致性。說明其工藝參數(shù)及確定依據(jù)。 　　簡述中試生產(chǎn)樣品的批次、規(guī)模、中間體得量（率）、成品量（率）等。 　　1．2．質(zhì)量研究及質(zhì)量標準 　　參照新藥申請要求。 　　簡述質(zhì)量標準的主要內(nèi)容，說明質(zhì)量標準較原標準是否有完善和/或提高，對新增或修訂的內(nèi)容予以說明。 　　1．3．穩(wěn)定性研究 　　簡述穩(wěn)定性研究結(jié)果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評價藥品的穩(wěn)定性，擬定有效期及貯藏條件。 　　1．4．說明書、包裝、標簽 　　明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊證和質(zhì)量標準。簡述說明書、包裝、標簽中【成分】、【性狀】、【規(guī)格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內(nèi)容。 　　2．分析與評價 與已有國家標準藥品比較，說明日用原料藥量、工藝的一致性，說明質(zhì)量標準的完善情況。評價質(zhì)量可控性和藥品穩(wěn)定性。 　　三、參考文獻 　　1．藥品審評中心．2004年度藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草和修訂工作方案 　　2．中藥新藥研究的技術(shù)要求．國家藥品監(jiān)督管理局．1999年 　　四、著者 　　《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥學(xué)研究資料綜述》課題研究組 中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　　　——藥理毒理研究資料綜述 　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　錄 　　一、概述 　　二、撰寫格式和內(nèi)容 　?。ㄒ唬┲饕芯拷Y(jié)果總結(jié) 　　1．研發(fā)背景 　　2．主要藥效學(xué)試驗 　　3．一般藥理學(xué)試驗 　　4．急性毒性試驗 　　5．長期毒性試驗 　　6．過敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗　　7．致突變試驗 　　8．生殖毒性試驗 　　9．致癌試驗 　　10．動物藥代動力學(xué)試驗 　?。ǘ┓治雠c評價 　　1．有效性分析及評價 　　2．安全性分析及評價 　　3．藥代動力學(xué)特征分析及評價 　　4．藥理毒理綜合分析及評價 　　5．藥理毒理與其它專業(yè)間的相關(guān)性分析 　　三、參考文獻 　　四、著者 　　　　　　　中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　　　——藥理毒理研究資料綜述 　　一、概述 　　《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述》（簡稱指導(dǎo)原則），是根據(jù)《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)要求，結(jié)合我國中藥、天然藥物研發(fā)的實際情況而制訂。 　　本指導(dǎo)原則旨在規(guī)范中藥、天然藥物藥理毒理綜述資料的格式和內(nèi)容，引導(dǎo)和提高藥品注冊申請人對新藥研發(fā)過程及結(jié)果的綜合分析能力和自我評價意識。 　　本指導(dǎo)原則根據(jù)中藥、天然藥物注冊分類不同類別及藥理毒理申報資料的要求，對申報臨床的藥理毒理綜述資料統(tǒng)一進行規(guī)范。撰寫時可按《藥品注冊管理辦法》附件一中申報項目的不同要求撰寫相應(yīng)的內(nèi)容。 　　本指導(dǎo)原則主要內(nèi)容包括主要研究結(jié)果的綜述以及分析與評價兩大部分。 　　二、撰寫格式和內(nèi)容 　?。ㄒ唬┲饕芯拷Y(jié)果總結(jié) 　　對主要研究結(jié)果的總結(jié)建議按以下內(nèi)容進行全面、簡要的描述，建議對藥效學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果以列表的形式進行歸納總結(jié)，不宜對試驗結(jié)果進行簡單羅列，不必列出具體試驗數(shù)據(jù)等。 1．研發(fā)背景 　　簡要說明文獻情況。如果有臨床應(yīng)用史，需描述有無不良反應(yīng)報道及相關(guān)的研究進展情況。 　　簡要說明前期是否進行過基礎(chǔ)研究或篩選研究（主要指藥效學(xué)篩選研究，如配伍或配比篩選等）。若有相關(guān)研究，簡述主要研究結(jié)果。 　　簡要說明是否有相關(guān)研究成果（獎項、論文、專利等）。 　　2．主要藥效學(xué)試驗 　　2．1．試驗方法和結(jié)果總結(jié) 　　簡要說明所選擇的實驗?zāi)Ｐ图捌溆糜谠u價受試物功能主治的依據(jù)，重點描述主要藥效學(xué)試驗結(jié)果?？砂凑障戎饕⒑蟠我?，先體內(nèi)、后體外的順序描述，主要包括：動物、劑量組別（給藥途徑、劑量、頻次、時間，與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系等）、對照組設(shè)立及主要試驗結(jié)果等。建議將試驗結(jié)果以列表方式表示（參見表1），也可自行設(shè)計表格。 　　　　　　　　　　　　　　表1　主要藥效學(xué)試驗總結(jié) ──────────────────────────────────────────── 試驗項目　模型/方法　途徑　　　 給藥情況　　　　起效劑量　與臨床擬　　　 主要試驗結(jié)果 　　　　　　　　　　　　　劑量/濃度　頻次/時間　　　　　　用量的關(guān)系　（有明確作用的結(jié)果） ──────────────────────────────────────────── 　　1 　　2 　　3 ．．．．．． ──────────────────────────────────────────── 　　2．2　作用機制的研究 　　若對受試物進行了有關(guān)作用機制的研究，簡述其主要研究結(jié)果。 　　若有相應(yīng)的國內(nèi)、外文獻報道，簡要描述主要文獻結(jié)果。 　　3．一般藥理學(xué)試驗 　　簡要描述動物、劑量組別（給藥途徑、劑量、頻次、時間，相當于藥效學(xué)劑量或臨床擬用量的關(guān)系）及主要試驗結(jié)果等。建議將試驗結(jié)果以列表方式表示（參見表2），也可自行設(shè)計表格。 　　　　　　　　　　　　　　　　 表2　一般藥理學(xué)試驗總結(jié) ──────────────────────────────────────────── 試驗項目　動物　　　　給藥情況　　　　　與藥效學(xué)起效劑量/　　　　　　　主要試驗結(jié)果 　　　　　選擇　途徑　劑量　頻次/時間　　臨床擬用量的關(guān)系 ──────────────────────────────────────────── 精神神經(jīng)系統(tǒng)： 　一般行為　自主活動 　機能協(xié)調(diào) 　催眠協(xié)同 　　其它 ──────────────────────────────────────────── 心血管系統(tǒng) 　呼吸系統(tǒng) 　　其它 ──────────────────────────────────────────── 　　4．急性毒性試驗 　　簡要描述不同種屬動物及不同給藥途徑的急性毒性試驗，包括動物、給藥途徑和給藥劑量（與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系）。對試驗結(jié)果的描述應(yīng)包括：毒性反應(yīng)（毒性反應(yīng)類型及程度，出現(xiàn)時間、持續(xù)時間及恢復(fù)時間，出現(xiàn)毒性的最低劑量及劑量-毒性關(guān)系）；死亡情況（瀕死動物癥狀，死亡時間，解剖及病理檢查）；觀察期結(jié)束時的肉眼或病理（肉眼觀察有變化時）檢查情況；半數(shù)致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）等。盡量描述性別差異及毒性靶器官，并分析可能的致死原因。 　　5．長期毒性試驗 　　簡要描述不同種屬動物（如嚙齒類及非嚙齒類）的長期毒性試驗，包括動物種屬、給藥途徑、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥周期及恢復(fù)期長短、主要觀察指標及主要試驗結(jié)果，如一般表現(xiàn)，體重，進食量，心電圖，血液學(xué)，尿常規(guī)，血生化，骨髓象，臟器重量或系數(shù)，組織病理學(xué)檢查；動物死亡情況，包括瀕死癥狀、死亡動物檢測結(jié)果；及其他檢查結(jié)果等。 明確無毒劑量、中毒劑量及毒性靶器官，劑量-毒性及時間-毒性關(guān)系。 如果進行了毒代動力學(xué)研究，則應(yīng)描述相應(yīng)的試驗方法和結(jié)果。 　　6．過敏性、溶血性、局部刺激性和依賴性試驗 　　6．1．過敏性試驗（全身主動/被動皮膚過敏試驗） 簡要描述試驗方法，包括動物、劑量組別及對照組（包括陰性及陽性對照）、致敏方式（途徑、劑量/濃度、頻次、抗血清制備等）、激發(fā)方式（途徑、劑量/濃度）。簡要描述試驗結(jié)果，包括全身過敏反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度、持續(xù)及恢復(fù)時間、死亡率等，以及被動皮膚過敏反應(yīng)的抗體稀釋度等。 6．2．溶血性試驗 　　簡要描述體外和/或體內(nèi)試驗方法、受試物（是否為臨床擬用制劑，批次）、對照組的設(shè)立、試驗結(jié)果（如溶血發(fā)生的時間及試管號）。 　　6．3．局部刺激性試驗 　　6．3．1　血管及肌肉刺激性試驗 　　簡要描述試驗動物、劑量組別、給藥方式（途徑、濃度、速度、頻次）、觀察時間及試驗結(jié)果（如給藥局部的肉眼觀察、評分情況及組織病理學(xué)檢查結(jié)果等）。 　　6．3．2　皮膚刺激性試驗 　　簡要描述完整及破損皮膚的制備方法、劑量組別及對照組別、給藥方式（部位、面積、固定方法、劑量或濃度、給藥頻次）及試驗結(jié)果（肉眼觀察、評分、組織病理學(xué)檢查結(jié)果，是否有全身毒性表現(xiàn)，毒性發(fā)生時間及消退時間等）。 　　6．4．依賴性試驗 　　簡要描述身體依賴性試驗方法及試驗結(jié)果，包括自然戒斷試驗、替代試驗、催促試驗、誘導(dǎo)試驗等。 簡要描述精神依賴性試驗方法及試驗結(jié)果，包括自身給藥試驗等。 　　7．致突變試驗 　　7．1．微生物回復(fù)突變試驗 　　簡要描述菌株、劑量組別（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗方法及試驗結(jié)果等。 　　7．2．染色體畸變試驗 　　簡要描述細胞、劑量組別（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗方法及試驗結(jié)果等。 　　7．3．微核試驗 　　簡要描述動物、劑量組別（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照）、給藥途徑、試驗方法（如骨髓采樣等）及試驗結(jié)果等。 　　8．生殖毒性試驗 　　8．1．一般生殖毒性試驗 　　簡要描述動物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑、給藥時間（如雌雄交配前連續(xù)給藥時間及交配后繼續(xù)給藥時間）、觀察指標及試驗結(jié)果等。 　　8．2．致畸敏感期毒性試驗 　　簡要描述動物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時期、觀察指標及試驗結(jié)果等。 　　8．3．圍產(chǎn)期毒性試驗 　　簡要描述動物、劑量組別（與藥效學(xué)劑量及臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時期、觀察指標及試驗結(jié)果等。 　　9．致癌試驗 　　9．1．短期致癌試驗 　　簡要描述不同的試驗項目（如哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗）的細胞或動物、劑量組別、對照組（包括空白對照、溶媒對照、陽性對照）、給藥方式（與細胞接觸時間及培養(yǎng)時間，給藥途徑及時間）及試驗結(jié)果等?！　?．2．長期致癌試驗 　　簡要描述動物、劑量組別、對照組（包括溶媒或賦形劑對照，空白對照）、給藥途徑、給藥時間及試驗結(jié)果等。 　　對上述毒理學(xué)研究結(jié)果，建議將試驗結(jié)果以列表形式表示（參見表3），也可自行設(shè)計表格。 　　　　　　　　　　　　　　　　　 表3　毒理學(xué)研究總結(jié) ──────────────────────────────────────────── 試驗項目　動物　　　　給藥情況　　　　　與藥效學(xué)起效劑量/　　　　　　　主要研究結(jié)果 　　　　　選擇　劑量　途徑　頻次/時間　　臨床擬用量的關(guān)系 ──────────────────────────────────────────── 　急性毒性試驗 　長期毒性試驗 特殊安全性試驗 　　刺激性 　　血管刺激性 　　肌肉刺激性 　　皮膚刺激性 　?。? 　　 溶血性 　　 過敏性 　　全身主動 　　皮膚被動 　依賴性試驗 ──────────────────────────────────────────── 　　致突變試驗 　　　回復(fù)突變 　　染色體畸變 　　　微核試驗 　　　致畸試驗 　　一般生殖毒 　　致畸敏感期 　　　圍產(chǎn)期 　　　致癌試驗 　　　短期致癌 　　　長期致癌 ──────────────────────────────────────────── 注：根據(jù)所進行的試驗項目對表中內(nèi)容進行填寫，未進行的試驗不必列出。 10．動物藥代動力學(xué)試驗 　　簡要描述在不同種屬動物（如嚙齒類及非嚙齒類）所進行的藥代動力學(xué)試驗，包括動物、劑量組別、給藥途徑、動物受試狀態(tài)（麻醉或清醒）、生物樣本測定方法、方法學(xué)確證（特異性、靈敏度、精密度、準確度、穩(wěn)定性等，標準曲線，方法學(xué)質(zhì)控情況等）。簡要描述受試物和/或活性代謝物的藥代動力學(xué)主要結(jié)果：吸收（生物利用度）、分布（血漿蛋白結(jié)合率、主要分布的組織或臟器）、代謝（主要代謝產(chǎn)物，原形藥排泄率